Sorafenib, Busulfan et Fludarabine dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récurrente ou réfractaire subissant une greffe de cellules souches de donneur

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 et =< 70 ans
• Patients atteints de leucémie myéloïde aiguë flt3 positif et négatif
• Antigène leucocytaire humain (HLA) - frère ou sœur identique ou donneur non apparenté compatible 8/8 disponible
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines (3 mois)
• Bilirubine directe =< 1 mg/dL
• Alanine transaminase (ALT) =< 3 x limite supérieure de la normale
• Créatinine sérique =< 1,5 x la limite supérieure de la normale
• Clairance de la créatinine >= 50
• Capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) > 50 % de la valeur prédite corrigée pour l'hémoglobine
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 50 %
• Les sujets doivent être capables de comprendre et être disposés à signer le formulaire de consentement éclairé écrit. Un formulaire de consentement éclairé signé doit être obtenu de manière appropriée avant la conduite de toute procédure spécifique à l'essai
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les femmes ménopausées (définies comme sans règles depuis au moins 1 an) et les femmes stérilisées chirurgicalement ne sont pas tenues de subir un test de grossesse
• Les sujets (hommes et femmes) en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La définition d'une contraception adéquate sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné
• Le sujet doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

• Leucémie myéloïde aiguë en première rémission moléculaire complète et maladie à risque favorable telle que définie par la présence de t(8:21) ou inv (16)
• Patients avec un score de comorbidité> 3. L'investigateur principal est l'arbitre final de l'éligibilité pour le score de comorbidité> 3
• Hypertension non contrôlée (pression systolique > 140 mm Hg ou pression diastolique > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)4.0] sur mesure répétée) malgré une prise en charge médicale optimale

• Maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris :

  • Insuffisance cardiaque congestive - New York Heart Association (NYHA) > classe II
  • Maladie coronarienne active
  • Arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique autre que les bêta-bloquants ou la digoxine
  • Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente dans les 3 mois précédant la randomisation ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la randomisation
• Signes ou antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie. Les patients présentant des saignements dus à une thrombocytopénie antérieure sont autorisés
• Sujet présentant une hémorragie pulmonaire / événement hémorragique de NCI-CTCAE v. 4.0 grade 2 ou supérieur dans les 4 semaines précédant la randomisation ; tout autre événement hémorragique/hémorragique de NCI-CTCAE v. 4.0 grade 3 ou supérieur dans les 4 semaines précédant la randomisation
• Sujets présentant un événement cérébrovasculaire thrombotique, embolique, veineux ou artériel (y compris les accidents ischémiques transitoires) dans les 6 mois suivant le consentement éclairé
• Sujets qui ont utilisé des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis [Hypericum perforatum], la dexaméthasone à une dose supérieure à 16 mg par jour, ou la rifampicine [rifampicine] et/ou la rifabutine) dans les 28 jours avant randomisation
• Sujets atteints d'un cancer non traité ou concomitant, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ, du carcinome basocellulaire traité ou d'une tumeur superficielle de la vessie. Les sujets survivant à un cancer traité curativement et sans signe de maladie depuis plus de 3 ans avant la randomisation sont autorisés. Tous les traitements contre le cancer doivent être terminés au moins 3 ans avant l'entrée à l'étude (c'est-à-dire la date de signature du formulaire de consentement éclairé)
• Présence d'une plaie non cicatrisante, d'un ulcère non cicatrisant ou d'une fracture osseuse
• Antécédents d'allogreffe d'organe (y compris greffe de cornée)
• Allergie ou hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou aux excipients des formulations administrées au cours de cet essai
• Toute condition de malabsorption
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Incapacité à se conformer au protocole et/ou refus ou non disponible pour les évaluations de suivi
• Toute condition médicale, psychologique ou psychosociale qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à l'essai
• Chirurgie majeure dans les 30 jours précédant le début du médicament à l'étude
• Patients ayant reçu de l'inotuzumab et/ou du gemtuzumab dans le passé

• Anticoagulation thérapeutique avec des antagonistes de la vitamine K (par exemple, la warfarine) ou avec des héparines et des héparinoïdes

  • Cependant, une anticoagulation prophylactique telle que décrite ci-dessous est autorisée :

    • Warfarine à faible dose (1 mg par voie orale, une fois par jour) avec rapport international normalisé du temps de prothrombine (PT-INR). =< 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) est autorisée. Des saignements peu fréquents ou des élévations du PT-INR ont été rapportés chez certains sujets prenant de la warfarine pendant un traitement par sorafénib ou capécitabine. Par conséquent, les sujets prenant de la warfarine en concomitance doivent être surveillés régulièrement afin de détecter tout changement du PT, du PT-INR ou des épisodes hémorragiques cliniques.
    • Aspirine à faible dose (=< 100 mg par jour)
    • Doses prophylactiques d'héparine ou d'héparine de bas poids moléculaire