Sorafenib, busulfan en fludarabine bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie die een donorstamceltransplantatie ondergaan

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 en =< 70 jaar
• Patiënten met acute myeloïde leukemie zowel flt3 positief als negatief
• Humaan leukocytenantigeen (HLA) - identiek broertje of zusje of 8/8 gematchte niet-verwante donor beschikbaar
• Levensverwachting van minimaal 12 weken (3 maanden)
• Directe bilirubine =< 1 mg/dL
• Alanine transaminase (ALAT) =< 3 x bovengrens van normaal
• Serumcreatinine =< 1,5 x de bovengrens van normaal
• Creatinineklaring >= 50
• Verspreidingscapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) > 50% van voorspeld gecorrigeerd voor hemoglobine
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50%
• Proefpersonen moeten het schriftelijke toestemmingsformulier kunnen begrijpen en bereid zijn het te ondertekenen. Een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier moet op passende wijze worden verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van een studiespecifieke procedure
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als geen menstruatie gedurende minstens 1 jaar) en chirurgisch gesteriliseerde vrouwen hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan
• Proefpersonen (mannen en vrouwen) in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De definitie van adequate anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de hoofdonderzoeker of een aangewezen medewerker
• De proefpersoon moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

• Acute myeloïde leukemie in eerste volledige moleculaire remissie en gunstige risicoziekte zoals gedefinieerd door aanwezigheid van t(8:21) of inv (16)
• Patiënten met een comorbiditeitsscore > 3. De hoofdonderzoeker is de uiteindelijke scheidsrechter om in aanmerking te komen voor een comorbiditeitsscore > 3
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk > 140 mm Hg of diastolische druk > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)4.0] bij herhaalde meting) ondanks optimale medische behandeling

• Actieve of klinisch significante hartziekte waaronder:

  • Congestief hartfalen - New York Heart Association (NYHA) > klasse II
  • Actieve coronaire hartziekte
  • Hartritmestoornissen die andere anti-aritmica vereisen dan bètablokkers of digoxine
  • Instabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris binnen 3 maanden voor randomisatie of myocardinfarct binnen 6 maanden voor randomisatie
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie. Patiënten met bloedingen als gevolg van eerdere trombocytopenie zijn toegestaan
• Proefpersoon met een longbloeding/bloeding van NCI-CTCAE v. 4.0 graad 2 of hoger binnen 4 weken vóór randomisatie; elke andere bloeding/bloeding van NCI-CTCAE v. 4.0 graad 3 of hoger binnen 4 weken vóór randomisatie
• Proefpersonen met een trombotische, embolische, veneuze of arteriële cerebrovasculaire gebeurtenis (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) binnen 6 maanden na geïnformeerde toestemming
• Proefpersonen die binnen 28 dagen sterke CYP3A4-inductoren hebben gebruikt (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum perforatum], dexamethason in een dosis van meer dan 16 mg per dag, of rifampicine [rifampicine] en/of rifabutine) vóór randomisatie
• Proefpersonen met een eerder onbehandelde of gelijktijdige kanker behalve baarmoederhalskanker in situ, behandeld basaalcelcarcinoom of oppervlakkige blaastumor. Proefpersonen die een kanker hebben overleefd die curatief is behandeld en zonder tekenen van ziekte gedurende meer dan 3 jaar voordat randomisatie plaatsvindt, zijn toegestaan. Alle kankerbehandelingen moeten ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid (d.w.z. de datum van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming)
• Aanwezigheid van een niet-genezende wond, niet-genezende zweer of botbreuk
• Geschiedenis van orgaantransplantaat (inclusief hoornvliestransplantatie)
• Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de formuleringen die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven
• Elke aandoening van malabsorptie
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Niet kunnen voldoen aan het protocol en/of niet bereid of niet beschikbaar zijn voor vervolgonderzoeken
• Elke medische, psychologische of psychosociale aandoening die de proefpersoon naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek
• Grote operatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die in het verleden inotuzumab en/of gemtuzumab hebben gekregen

• Therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten (bijv. warfarine) of met heparines en heparinoïden

  • Profylactische antistolling zoals hieronder beschreven is echter toegestaan:

    • Lage dosis warfarine (1 mg oraal, eenmaal daags) met protrombinetijd internationaal genormaliseerde ratio (PT-INR). =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) is toegestaan. Onregelmatige bloedingen of verhogingen van de PT-INR zijn gemeld bij sommige proefpersonen die warfarine gebruikten tijdens de behandeling met sorafenib of capecitabine. Daarom moeten proefpersonen die gelijktijdig warfarine gebruiken regelmatig worden gecontroleerd op veranderingen in PT, PT-INR of klinische bloedingsepisoden.
    • Lage dosis aspirine (=< 100 mg per dag)
    • Profylactische doses heparine of heparine met een laag molecuulgewicht