Sorafenib, busulfan i fludarabina w leczeniu pacjentów z nawracającą lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową poddawanych przeszczepowi komórek macierzystych dawcy

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >= 18 i =< 70 lat
• Pacjenci z ostrą białaczką szpikową zarówno z dodatnim, jak i ujemnym wynikiem flt3
• Dostępny ludzki antygen leukocytarny (HLA) identyczny z rodzeństwem lub dopasowany w 8/8 dawca niespokrewniony
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni (3 miesiące)
• Bilirubina bezpośrednia =< 1 mg/dL
• Transaminaza alaninowa (ALT) =< 3 x górna granica normy
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x górna granica normy
• Klirens kreatyniny >= 50
• Zdolność dyfuzyjna dla tlenku węgla (DLCO) > 50% przewidywanej, skorygowanej dla hemoglobiny
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 50%
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić chęć podpisania pisemnego formularza świadomej zgody. Podpisany formularz świadomej zgody należy odpowiednio uzyskać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok) i kobiety po sterylizacji chirurgicznej nie muszą poddawać się testowi ciążowemu
• Uczestnicy (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, począwszy od podpisania formularza świadomej zgody (ICF) przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika
• Tester musi być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne

Kryteria wyłączenia:

• Ostra białaczka szpikowa w pierwszej całkowitej remisji molekularnej i chorobie o korzystnym ryzyku, jak określono na podstawie obecności t(8:21) lub inv (16)
• Pacjenci z wynikiem współwystępowania > 3. Główny badacz jest ostatecznym arbitrem kwalifikowalności do wyniku współwystępowania > 3
• Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v) 4.0] przy powtarzanym pomiarze) pomimo optymalnego postępowania medycznego

• Aktywna lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca — New York Heart Association (NYHA) > klasa II
  • Czynna choroba wieńcowa
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub digoksyna
  • Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicowe w spoczynku), nowa dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii. Pacjenci z krwawieniem z powodu wcześniejszej małopłytkowości są dopuszczeni
• Pacjent z jakimkolwiek krwotokiem płucnym/krwawieniem w skali NCI-CTCAE wersja 4.0 stopnia 2 lub wyższego w ciągu 4 tygodni przed randomizacją; jakikolwiek inny krwotok/krwawienie wg NCI-CTCAE v. 4.0 stopnia 3 lub wyższego w ciągu 4 tygodni przed randomizacją
• Pacjenci z zakrzepowym, zatorowym, żylnym lub tętniczym incydentem naczyniowo-mózgowym (w tym przejściowymi atakami niedokrwiennymi) w ciągu 6 miesięcy od świadomej zgody
• Osoby, które stosowały silne induktory CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca [Hypericum perforatum], deksametazon w dawce większej niż 16 mg na dobę lub ryfampicyna [ryfampicyna] i (lub) ryfabutyna) w ciągu 28 dni przed randomizacją
• Osoby z jakimkolwiek wcześniej nieleczonym lub współistniejącym rakiem, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, leczonego raka podstawnokomórkowego lub powierzchownego guza pęcherza moczowego. Pacjenci, którzy przeżyli raka, który był leczony wyleczalnie i bez objawów choroby przez ponad 3 lata przed randomizacją, są dopuszczeni. Wszystkie terapie przeciwnowotworowe muszą zostać zakończone co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania (tj. datą podpisania formularza świadomej zgody)
• Obecność niegojącej się rany, niegojącego się owrzodzenia lub złamania kości
• Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki)
• Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych preparatów podawanych w trakcie tego badania
• Wszelkie stany złego wchłaniania
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Niezdolność do przestrzegania protokołu i/lub brak chęci lub brak dostępności do dalszych ocen
• Każdy stan medyczny, psychologiczny lub psychospołeczny, który w opinii badacza sprawia, że ​​uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu
• Poważna operacja w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Pacjenci, którzy otrzymywali w przeszłości inotuzumab i (lub) gemtuzumab

• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (np. warfaryną) lub heparynami i heparynoidami

  • Dozwolone jest jednak profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, jak opisano poniżej:

    • Mała dawka warfaryny (1 mg doustnie raz na dobę) z międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym do czasu protrombinowego (PT-INR). =< 1,5 x górna granica normy (ULN) jest dozwolona. U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę podczas leczenia sorafenibem lub kapecytabiną zgłaszano rzadkie krwawienia lub zwiększenie wartości PT-INR. Dlatego osoby przyjmujące jednocześnie warfarynę powinny być regularnie monitorowane pod kątem zmian PT, PT-INR lub klinicznych epizodów krwawienia.
    • Niska dawka aspiryny (=< 100 mg dziennie)
    • Dawki profilaktyczne heparyny lub heparyny drobnocząsteczkowej