Sorafenibe, busulfan e fludarabina no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recorrente ou refratária submetidos a transplante de células-tronco de doador

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 e =< 70 anos
• Pacientes com leucemia mielóide aguda flt3 positivo e negativo
• Antígeno leucocitário humano (HLA) - irmão idêntico ou 8/8 doadores não aparentados compatíveis disponíveis
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas (3 meses)
• Bilirrubina direta = < 1 mg/dL
• Alanina transaminase (ALT) = < 3 x limite superior do normal
• Creatinina sérica =< 1,5 x o limite superior do normal
• Depuração de creatinina >= 50
• Capacidade de difusão para monóxido de carbono (DLCO) > 50% do previsto corrigido para hemoglobina
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%
• Os sujeitos devem ser capazes de entender e estar dispostos a assinar o formulário de consentimento informado por escrito. Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido adequadamente antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado dentro de 7 dias antes do início do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas (definidas como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano) e mulheres esterilizadas cirurgicamente não são obrigadas a fazer um teste de gravidez
• Indivíduos (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE) até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou de um associado designado
• O indivíduo deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral

Critério de exclusão:

• Leucemia mielóide aguda em primeira remissão molecular completa e doença de risco favorável, conforme definido pela presença de t(8:21) ou inv(16)
• Pacientes com pontuação de comorbidade > 3. O investigador principal é o árbitro final da elegibilidade para pontuação de comorbidade > 3
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica > 140 mm Hg ou pressão diastólica > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão (v)4.0] em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal

• Doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo:

  • Insuficiência cardíaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > classe II
  • Doença arterial coronariana ativa
  • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica diferente de betabloqueadores ou digoxina
  • Angina instável (sintomas anginosos em repouso), angina de início recente dentro de 3 meses antes da randomização ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da randomização
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia. Pacientes com sangramento devido a trombocitopenia prévia são permitidos
• Indivíduo com qualquer evento de hemorragia/sangramento pulmonar de NCI-CTCAE v. 4.0 grau 2 ou superior dentro de 4 semanas antes da randomização; qualquer outro evento de hemorragia/sangramento de NCI-CTCAE v. 4.0 grau 3 ou superior dentro de 4 semanas antes da randomização
• Indivíduos com eventos cerebrovasculares trombóticos, embólicos, venosos ou arteriais (incluindo ataques isquêmicos transitórios) dentro de 6 meses após o consentimento informado
• Indivíduos que usaram indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João [Hypericum perforatum], dexametasona em dose superior a 16 mg por dia ou rifampicina [rifampicina] e/ou rifabutina) em 28 dias antes da randomização
• Indivíduos com qualquer câncer não tratado anteriormente ou concomitante, exceto câncer cervical in-situ, carcinoma basocelular tratado ou tumor superficial da bexiga. Indivíduos que sobreviveram a um câncer que foi tratado curativamente e sem evidência de doença por mais de 3 anos antes da randomização são permitidos. Todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo (ou seja, data de assinatura do formulário de consentimento informado)
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea
• Histórico de aloenxerto de órgão (incluindo transplante de córnea)
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes das formulações fornecidas durante o curso deste estudo
• Qualquer condição de má absorção
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Incapacidade de cumprir o protocolo e/ou não querer ou não estar disponível para avaliações de acompanhamento
• Qualquer condição médica, psicológica ou psicossocial que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para a participação no estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 30 dias antes do início do medicamento do estudo
• Pacientes que receberam inotuzumabe e/ou gemtuzumabe no passado

• Anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina) ou com heparinas e heparinóides

  • No entanto, a anticoagulação profilática conforme descrito abaixo é permitida:

    • Varfarina em dose baixa (1 mg por via oral, uma vez ao dia) com relação normalizada internacional de tempo de protrombina (PT-INR). =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) é permitido. Sangramento pouco frequente ou elevações no PT-INR foram relatados em alguns indivíduos que tomam varfarina durante a terapia com sorafenibe ou capecitabina. Portanto, os indivíduos que tomam varfarina concomitante devem ser monitorados regularmente quanto a alterações no PT, PT-INR ou episódios clínicos de sangramento.
    • Aspirina em dose baixa (=< 100 mg por dia)
    • Doses profiláticas de heparina ou heparina de baixo peso molecular