Сорафениб, бусульфан и флударабин в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом, перенесших трансплантацию донорских стволовых клеток

Критерии включения:

• Возраст >= 18 и =< 70 лет
• Пациенты с острым миелоидным лейкозом как с положительным, так и с отрицательным уровнем гена flt3
• Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-идентичный родственный брат или 8/8 совместимых неродственных доноров доступны
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель (3 месяца)
• Прямой билирубин = < 1 мг/дл
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 3 x верхний предел нормы
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхний предел нормы
• Клиренс креатинина >= 50
• Диффузионная способность по окиси углерода (DLCO) > 50% от расчетной с поправкой на гемоглобин
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 50%
• Субъекты должны быть в состоянии понять и быть готовы подписать письменную форму информированного согласия. Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе (определяемые как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года) и хирургически стерилизованные женщины не обязаны проходить тест на беременность.
• Субъекты (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, начиная с момента подписания формы информированного согласия (ICF) и по крайней мере до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Определение адекватной контрацепции будет основываться на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
• Субъект должен быть в состоянии глотать и удерживать лекарство для приема внутрь.

Критерий исключения:

• Острый миелоидный лейкоз в первой полной молекулярной ремиссии и заболевании с благоприятным риском, определяемом наличием t(8:21) или inv (16)
• Пациенты с оценкой сопутствующей патологии > 3. Главный исследователь является окончательным арбитром приемлемости для оценки сопутствующей патологии > 3.
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление > 140 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст. [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) версия (v) 4.0] при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

• Активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

  • Застойная сердечная недостаточность - Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) > класс II
  • Активная ишемическая болезнь сердца
  • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина
  • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые развившаяся стенокардия в течение 3 месяцев до рандомизации или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до рандомизации
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии. Допускаются пациенты с кровотечением из-за предшествующей тромбоцитопении.
• Субъект с любым легочным кровотечением/кровотечением NCI-CTCAE v. 4.0 степени 2 или выше в течение 4 недель до рандомизации; любое другое кровотечение/кровотечение по NCI-CTCAE v. 4.0 степени 3 или выше в течение 4 недель до рандомизации
• Субъекты с тромботическим, эмболическим, венозным или артериальным цереброваскулярным событием (включая транзиторные ишемические атаки) в течение 6 месяцев после информированного согласия
• Субъекты, которые использовали сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой [Hypericum perforatum], дексаметазон в дозе более 16 мг в день или рифампин [рифампицин] и/или рифабутин) в течение 28 дней до рандомизации
• Субъекты с любым ранее нелеченым или сопутствующим раком, за исключением рака шейки матки in situ, пролеченного базально-клеточного рака или поверхностной опухоли мочевого пузыря. Субъекты, выжившие после радикального лечения рака и не имеющие признаков заболевания в течение более 3 лет до рандомизации, допускаются. Все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до включения в исследование (т. е. до даты подписания формы информированного согласия).
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости
• История аллотрансплантации органов (включая трансплантацию роговицы)
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препаратов, которые вводились в ходе этого исследования.
• Любое состояние мальабсорбции
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок
• Любое медицинское, психологическое или психосоциальное состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для участия в исследовании.
• Серьезная операция в течение 30 дней до начала приема исследуемого препарата
• Пациенты, получавшие инотузумаб и/или гемтузумаб в прошлом

• Терапевтическая антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, варфарином) или гепаринами и гепариноидами

  • Однако разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия, как описано ниже:

    • Низкие дозы варфарина (1 мг перорально один раз в день) с международным нормализованным отношением протромбинового времени (PT-INR). =< 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) допускается. Сообщалось о нечастых кровотечениях или повышении PT-INR у некоторых пациентов, принимавших варфарин во время терапии сорафенибом или капецитабином. Таким образом, субъекты, одновременно принимающие варфарин, должны регулярно контролироваться на предмет изменений ПВ, ПВ-МНО или клинических эпизодов кровотечения.
    • Низкие дозы аспирина (=< 100 мг в день)
    • Профилактические дозы гепарина или низкомолекулярного гепарина