Sorafenib, Busulfan und Fludarabin bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie, die sich einer Spenderstammzelltransplantation unterziehen

Einschlusskriterien:

• Alter >= 18 und =< 70 Jahre
• Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, sowohl flt3-positiv als auch -negativ
• Humanes Leukozytenantigen (HLA)-identisches Geschwister oder 8/8 passender nicht verwandter Spender verfügbar
• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (3 Monate)
• Direktes Bilirubin = < 1 mg/dL
• Alanin-Transaminase (ALT) = < 3 x Obergrenze des Normalwerts
• Serumkreatinin = < 1,5 x die Obergrenze des Normalwertes
• Kreatinin-Clearance >= 50
• Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) > 50 % des vorhergesagten korrigierten Werts für Hämoglobin
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 50 %
• Die Probanden müssen in der Lage sein, die schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterschreiben. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Postmenopausale Frauen (definiert als keine Menstruation für mindestens 1 Jahr) und chirurgisch sterilisierte Frauen müssen sich keinem Schwangerschaftstest unterziehen
• Probanden (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, beginnend mit der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder eines benannten Mitarbeiters
• Das Subjekt muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Akute myeloische Leukämie in erster vollständiger molekularer Remission und Krankheit mit günstigem Risiko, definiert durch das Vorhandensein von t(8:21) oder inv (16)
• Patienten mit einem Komorbiditäts-Score > 3. Der leitende Prüfarzt ist der endgültige Schiedsrichter der Eignung für einen Komorbiditäts-Score > 3
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)4.0] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung

• Aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

  • Herzinsuffizienz – New York Heart Association (NYHA) > Klasse II
  • Aktive koronare Herzkrankheit
  • Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern
  • Instabile Angina (anginöse Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina innerhalb von 3 Monaten vor Randomisierung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie. Patienten mit Blutungen aufgrund einer vorangegangenen Thrombozytopenie sind zugelassen
• Proband mit einem Lungenblutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v. 4.0 Grad 2 oder höher innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung; jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v. 4.0 Grad 3 oder höher innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung
• Probanden mit thrombotischem, embolischem, venösem oder arteriellem zerebrovaskulärem Ereignis (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) innerhalb von 6 Monaten nach Einverständniserklärung
• Patienten, die starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Dexamethason in einer Dosis von mehr als 16 mg täglich oder Rifampin [Rifampicin] und/oder Rifabutin) innerhalb von 28 Tagen verwendet haben vor Randomisierung
• Probanden mit zuvor unbehandeltem oder gleichzeitig bestehendem Krebs außer Gebärmutterhalskrebs in situ, behandeltem Basalzellkarzinom oder oberflächlichem Blasentumor. Probanden, die einen Krebs überleben, der vor der Randomisierung länger als 3 Jahre kurativ behandelt wurde und ohne Anzeichen einer Krankheit, sind zugelassen. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt abgeschlossen sein (d. h. Datum der Unterschrift auf der Einverständniserklärung).
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs
• Geschichte der Organtransplantation (einschließlich Hornhauttransplantation)
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen
• Jeder Malabsorptionszustand
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und/oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Folgebewertungen
• Jeglicher medizinischer, psychologischer oder psychosozialer Zustand, der den Probanden nach Ansicht des Prüfers für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht
• Größere Operation innerhalb von 30 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments
• Patienten, die in der Vergangenheit Inotuzumab und/oder Gemtuzumab erhalten haben

• Therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin) oder mit Heparinen und Heparinoiden

  • Eine prophylaktische Antikoagulation wie unten beschrieben ist jedoch erlaubt:

    • Niedrig dosiertes Warfarin (1 mg oral, einmal täglich) mit international normalisierter Prothrombinzeit (PT-INR). =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ist zulässig. Bei einigen Patienten, die Warfarin einnahmen, während sie eine Therapie mit Sorafenib oder Capecitabin einnahmen, wurden seltene Blutungen oder Erhöhungen der PT-INR berichtet. Daher sollten Patienten, die gleichzeitig Warfarin einnehmen, regelmäßig auf Veränderungen der PT, PT-INR oder klinischer Blutungsepisoden überwacht werden
    • Niedrig dosiertes Aspirin (= < 100 mg täglich)
    • Prophylaktische Dosen von Heparin oder Heparin mit niedrigem Molekulargewicht