Sorafenib, busulfán y fludarabina en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria sometidos a trasplante de células madre de donante

Criterios de inclusión:

• Edad >= 18 y =< 70 años
• Pacientes con leucemia mieloide aguda flt3 positivo y negativo
• Hermano idéntico del antígeno leucocitario humano (HLA) o donante no emparentado compatible 8/8 disponible
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas (3 meses)
• Bilirrubina directa =< 1 mg/dL
• Alanina transaminasa (ALT) = < 3 x límite superior de lo normal
• Creatinina sérica = < 1,5 x el límite superior de la normalidad
• Aclaramiento de creatinina >= 50
• Capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) > 50 % del valor previsto corregido para la hemoglobina
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) >= 50%
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo
• Los sujetos (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del formulario de consentimiento informado (ICF) hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado
• El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Leucemia mieloide aguda en primera remisión molecular completa y enfermedad de riesgo favorable definida por la presencia de t(8:21) o inv (16)
• Pacientes con una puntuación de comorbilidad > 3. El investigador principal es el árbitro final de elegibilidad para una puntuación de comorbilidad > 3
• Hipertensión no controlada (presión sistólica > 140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión (v) 4.0] en mediciones repetidas) a pesar del manejo médico óptimo

• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > clase II
  • Enfermedad arterial coronaria activa
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores a la aleatorización o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía. Se permiten pacientes con sangrado debido a trombocitopenia previa.
• Sujeto con cualquier evento de hemorragia/sangrado pulmonar de NCI-CTCAE v. 4.0 grado 2 o superior dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización; cualquier otro evento de hemorragia/sangrado de NCI-CTCAE v. 4.0 grado 3 o superior dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización
• Sujetos con evento cerebrovascular trombótico, embólico, venoso o arterial (incluidos los ataques isquémicos transitorios) dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento informado
• Sujetos que han usado inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], dexametasona en una dosis superior a 16 mg diarios o rifampicina [rifampicina] y/o rifabutina) en un plazo de 28 días antes de la aleatorización
• Sujetos con cualquier tipo de cáncer concurrente o sin tratamiento previo, excepto cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma basocelular tratado o tumor vesical superficial. Se permiten los sujetos que sobrevivieron a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes de la aleatorización. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del ingreso al estudio (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado)
• Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea)
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
• Cualquier condición de malabsorción
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o no querer o no estar disponible para evaluaciones de seguimiento
• Cualquier condición médica, psicológica o psicosocial que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Cirugía mayor dentro de los 30 días anteriores al inicio del fármaco del estudio
• Pacientes que recibieron inotuzumab y/o gemtuzumab en el pasado

• Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides

  • Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:

    • Warfarina en dosis bajas (1 mg por vía oral, una vez al día) con relación normalizada internacional del tiempo de protrombina (PT-INR). =< 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) está permitido. Se han informado sangrados poco frecuentes o elevaciones en PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben terapia con sorafenib o capecitabina. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en PT, PT-INR o episodios clínicos de sangrado.
    • Aspirina en dosis bajas (=< 100 mg diarios)
    • Dosis profilácticas de heparina o heparina de bajo peso molecular