Sorafenib, busulfan a fludarabin v léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií, kteří podstupují transplantaci dárcovských kmenových buněk

Kritéria pro zařazení:

• Věk >= 18 a =< 70 let
• Pacienti s akutní myeloidní leukémií flt3 pozitivní i negativní
• Lidský leukocytární antigen (HLA) - identický sourozenec nebo 8/8 shodný nepříbuzný dárce k dispozici
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů (3 měsíce)
• Přímý bilirubin = < 1 mg/dl
• Alanin transamináza (ALT) =< 3 x horní hranice normálu
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu
• Clearance kreatininu >= 50
• Difuzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) > 50 % předpokládané korigované na hemoglobin
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 50 %
• Subjekty musí být schopny porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochotny jej podepsat. Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu
• U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem. Ženy po menopauze (definované jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku) a chirurgicky sterilizované ženy nemusí podstupovat těhotenský test
• Subjekty (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem formuláře informovaného souhlasu (ICF) do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka
• Subjekt musí být schopen polknout a udržet si perorální lék

Kritéria vyloučení:

• Akutní myeloidní leukémie v první kompletní molekulární remisi a příznivě rizikové onemocnění definované přítomností t (8:21) nebo inv (16)
• Pacienti se skóre komorbidity > 3. Hlavním zkoušejícím je konečným arbitrem způsobilosti pro skóre komorbidity > 3
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak > 140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze (v)4.0] při opakovaném měření) navzdory optimálnímu lékařskému řízení

• Aktivní nebo klinicky významné srdeční onemocnění včetně:

  • Městnavé srdeční selhání - New York Heart Association (NYHA) > třída II
  • Aktivní onemocnění koronárních tepen
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin
  • Nestabilní angina pectoris (anginózní symptomy v klidu), nově vzniklá angina pectoris během 3 měsíců před randomizací nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před randomizací
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie. Pacienti s krvácením v důsledku předchozí trombocytopenie jsou povoleni
• Subjekt s jakýmkoliv plicním krvácením/krvácením NCI-CTCAE v. 4.0 stupně 2 nebo vyšším během 4 týdnů před randomizací; jakékoli jiné krvácení/krvácení u NCI-CTCAE v. 4.0 stupeň 3 nebo vyšší během 4 týdnů před randomizací
• Subjekty s trombotickou, embolickou, žilní nebo arteriální cerebrovaskulární příhodou (včetně přechodných ischemických ataků) do 6 měsíců od informovaného souhlasu
• Jedinci, kteří užívali silné induktory CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalku tečkovanou [Hypericum perforatum], dexamethason v dávce vyšší než 16 mg denně nebo rifampin [rifampicin] a/nebo rifabutin) během 28 dnů) před randomizací
• Subjekty s jakoukoli dříve neléčenou nebo souběžnou rakovinou kromě rakoviny děložního čípku in situ, léčeného bazaliomu nebo povrchového nádoru močového měchýře. Subjekty, které přežily rakovinu, která byla kurativní a bez známek onemocnění déle než 3 roky před randomizací, jsou povoleny. Všechny léčby rakoviny musí být dokončeny alespoň 3 roky před vstupem do studie (tj. datum podpisu formuláře informovaného souhlasu)
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti
• Anamnéza orgánového aloštěpu (včetně transplantace rohovky)
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie
• Jakýkoli stav malabsorpce
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Neschopnost dodržet protokol a/nebo neochota či nedostupnost pro následná hodnocení
• Jakýkoli zdravotní, psychologický nebo psychosociální stav, který podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast ve studii
• Velký chirurgický zákrok do 30 dnů před zahájením studie léku
• Pacienti, kteří v minulosti dostávali inotuzumab a/nebo gemtuzumab

• Terapeutická antikoagulace antagonisty vitaminu K (např. warfarin) nebo hepariny a heparinoidy

  • Je však povolena profylaktická antikoagulace, jak je popsáno níže:

    • Nízká dávka warfarinu (1 mg perorálně, jednou denně) s mezinárodním normalizovaným poměrem protrombinového času (PT-INR). =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) je povolena. U některých subjektů užívajících warfarin při léčbě sorafenibem nebo kapecitabinem bylo hlášeno méně časté krvácení nebo zvýšení PT-INR. Subjekty užívající současně warfarin by proto měly být pravidelně sledovány kvůli změnám v PT, PT-INR nebo klinických epizodách krvácení
    • Nízká dávka aspirinu (=< 100 mg denně)
    • Profylaktické dávky heparinu nebo nízkomolekulárního heparinu