Sorafenib, busulfan e fludarabina nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta ricorrente o refrattaria sottoposti a trapianto di cellule staminali da donatore

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 e =< 70 anni
• Pazienti con leucemia mieloide acuta sia flt3 positivi che negativi
• È disponibile un fratello identico all'antigene leucocitario umano (HLA) o un donatore non imparentato 8/8 abbinato
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane (3 mesi)
• Bilirubina diretta =< 1 mg/dL
• Alanina transaminasi (ALT) =< 3 x limite superiore della norma
• Creatinina sierica =< 1,5 x il limite superiore della norma
• Clearance della creatinina >= 50
• Capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) > 50% del predetto corretto per l'emoglobina
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 50%
• I soggetti devono essere in grado di comprendere ed essere disposti a firmare il modulo di consenso informato scritto. Un modulo di consenso informato firmato deve essere opportunamente ottenuto prima dello svolgimento di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Le donne in post-menopausa (definite come assenza di mestruazioni da almeno 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente non sono tenute a sottoporsi a un test di gravidanza
• I soggetti (uomini e donne) in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata a partire dalla firma del modulo di consenso informato (ICF) fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. La definizione di contraccezione adeguata sarà basata sul giudizio del ricercatore principale o di un collaboratore designato
• Il soggetto deve essere in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

• Leucemia mieloide acuta in prima remissione molecolare completa e malattia a rischio favorevole definita dalla presenza di t(8:21) o inv (16)
• Pazienti con un punteggio di comorbilità > 3. Il ricercatore principale è l'arbitro finale dell'ammissibilità per il punteggio di comorbilità > 3
• Ipertensione non controllata (pressione sistolica > 140 mm Hg o pressione diastolica > 90 mm Hg [NCI-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v)4.0] su misurazioni ripetute) nonostante una gestione medica ottimale

• Malattie cardiache attive o clinicamente significative tra cui:

  • Insufficienza cardiaca congestizia - New York Heart Association (NYHA) > classe II
  • Malattia coronarica attiva
  • Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina
  • Angina instabile (sintomi anginosi a riposo), angina di nuova insorgenza entro 3 mesi prima della randomizzazione o infarto del miocardio entro 6 mesi prima della randomizzazione
• Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica o coagulopatia. Sono ammessi pazienti con sanguinamento dovuto a precedente trombocitopenia
• Soggetto con qualsiasi evento di emorragia polmonare/sanguinamento di grado 2 NCI-CTCAE v. 4.0 o superiore entro 4 settimane prima della randomizzazione; qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento di grado 3 NCI-CTCAE v. 4.0 o superiore entro 4 settimane prima della randomizzazione
• Soggetti con evento cerebrovascolare trombotico, embolico, venoso o arterioso (inclusi attacchi ischemici transitori) entro 6 mesi dal consenso informato
• Soggetti che hanno utilizzato potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni [Hypericum perforatum], desametasone a una dose superiore a 16 mg al giorno o rifampicina [rifampicina] e/o rifabutina) entro 28 giorni prima della randomizzazione
• - Soggetti con qualsiasi cancro precedentemente non trattato o concomitante ad eccezione del cancro cervicale in situ, carcinoma basocellulare trattato o tumore superficiale della vescica. Sono ammessi soggetti che sopravvivono a un cancro che è stato trattato in modo curativo e senza evidenza di malattia per più di 3 anni prima della randomizzazione. Tutti i trattamenti contro il cancro devono essere completati almeno 3 anni prima dell'ingresso nello studio (ovvero, data della firma del modulo di consenso informato)
• Presenza di una ferita che non guarisce, di un'ulcera che non guarisce o di una frattura ossea
• Storia di allotrapianto d'organo (compreso il trapianto di cornea)
• Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o eccipienti delle formulazioni fornite durante il corso di questo studio
• Qualsiasi condizione di malassorbimento
• Donne in gravidanza o che allattano
• Incapacità di rispettare il protocollo e/o non disposto o non disponibile per le valutazioni di follow-up
• Qualsiasi condizione medica, psicologica o psicosociale che, a giudizio dell'investigatore, renda il soggetto inadatto alla partecipazione allo studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 30 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• Pazienti che hanno ricevuto in passato inotuzumab e/o gemtuzumab

• Anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin) o con eparine ed eparinoidi

  • Tuttavia, è consentita la profilassi anticoagulante come descritto di seguito:

    • Warfarin a basso dosaggio (1 mg per via orale, una volta al giorno) con rapporto normalizzato internazionale del tempo di protrombina (PT-INR). =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) consentito. In alcuni soggetti che assumevano warfarin mentre erano in terapia con sorafenib o capecitabina sono stati riportati rari sanguinamenti o aumenti del PT-INR. Pertanto, i soggetti che assumono warfarin in concomitanza devono essere monitorati regolarmente per eventuali variazioni di PT, PT-INR o episodi clinici di sanguinamento
    • Aspirina a basso dosaggio (=< 100 mg al giorno)
    • Dosi profilattiche di eparina o eparina a basso peso molecolare