L'impact de la thérapie hypouricémiante sur la fonction rénale (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Le contexte et la justification Le rapport étendu mis à jour EULAR 2016 indique [2] que pour les patients sous ULT, le niveau de SUA doit être surveillé et maintenu à <6 mg/dL (360 µmol/L). Une cible SUA plus faible (<5 mg/dL ; 300 µmol/L) pour faciliter une dissolution plus rapide des cristaux est recommandée chez les patients souffrant de goutte sévère (tophi, arthropathie chronique, crises fréquentes) jusqu'à la dissolution totale des cristaux et la résolution de la goutte [5]. Un niveau de SUA <3 mg/dL (180 µmol/L) n'est pas recommandé à long terme. Et parmi les propositions EULAR pour les recherches futures, mentionnons la durée optimale pour la prophylaxie des crises aiguës au début de l'ULT, l'impact à long terme des niveaux d'urate très bas sur le système nerveux central, l'impact de l'ULT sur la fonction rénale.

Depuis 2013, il traite 2 groupes d'adultes caucasiens atteints de goutte et atteints d'IRC sans goutte pour cibler un taux d'UAS inférieur à <5 mg/dL ; 300 µmol/L. Les résultats préliminaires ont été présentés oralement au 50e congrès ERA-EDTA (2015) montrant qu'un traitement d'au moins 1 an avec fébuxostat améliore le DFG et le contrôle de la TA chez les patients atteints d'HU asymptomatique dans une IRC non diabétique 2-3. La cible SUA ultra faible était un avantage avec des effets secondaires plus fréquents.

Compte tenu de l'étendue de l'IRC, de la goutte et de la disponibilité de l'ULT, il sera raisonnable d'évaluer les possibilités d'un traitement par allopurinol/fébuxostat chez ces patients. Les recherches envisagées doivent être conduites au service des soins primaires.

Méthodes Le concept principal de cet essai est la conception POEM (Patient Oriented Evidence that Matters) qui aborde un problème clinique répandu chez les médecins de soins primaires ainsi que les néphrologues. Cela rencontrera dans leur pratique des résultats axés sur le patient qui ont le potentiel de changer la pratique médicale si les résultats sont valides et applicables.

IMPULsKF est un essai clinique randomisé prospectif contrôlé ouvert multicentrique qui répartit au hasard (par hasard) 180 participants dans des groupes parallèles. Ces patients avec un taux élevé de SUA (>8 mg/dL ; 480 µmol/L) vont être répartis en 2 bras (90+90) 1) avec goutte (critères EULAR) et 2) sans goutte mais avec présence d'IRC 1 -4). Il y aura 2 niveaux cibles de SUA dans chaque groupe à 5 mg/dL (300 µmol/L) et un SUA ultra-faible <3 mg/dL (180 µmol/L) atteint avec l'allopurinol ou le fébuxostat. Les données obtenues seront comparées au groupe témoin (45 avec goutte sans CKD et 45 avec CKD).

Les bras de niveau UA ultra-bas et normal bénéficient d'une inscription et d'un suivi simultanés dans ces groupes qui seront sélectionnés par un processus aléatoire. La durée de base de l'étude sera de 36 mois, dont 3 mois de période de recrutement et 3 mois d'analyse post-essai.

Les données obtenues seront analysées par des statisticiens médicaux professionnels pour présenter les tendances de l'eGFR et de l'albuminurie sur la base des éléments suivants : NNT en fonction des niveaux cibles de SUA, ARR, rapport de probabilité Valeur prédictive positive, rapport de cotes et différences statistiques entre les groupes comparant la sensibilité et la spécificité des deux bras traitement.

Résultats primaires et secondaires

Le critère de jugement principal est la comparaison des avantages de l'ULT avec 2 cibles différentes dans

1. Réduction clinique de la nouvelle apparition de la goutte aiguë
2. prévention de l'aggravation de la fonction rénale par la mesure de l'eGFR
3. estimation du pronostic CKD par DFGe et niveau A Les résultats secondaires sont les avantages de comparaison de l'ULT à 2 cibles différentes

a) diminution du risque cardiovasculaire b) état du système nerveux central et périphérique c) efficacité comparative, effets secondaires et coût-utilité entre l'allopurinol et le fébuxostat d) impact des IECA/ARA sur les taux d'AUS corrigés par l'allopurinol/fébuxostat à différents stades d'IRC

Critères d'inclusion/exclusion

Critères d'inclusion : sujets adultes ambulatoires présentant une hyperurémie (taux d'SUA supérieur à 8 mg/dL (480 μmol/L) avec ou sans goutte IRC 1 à 4 stades Critères d'exclusion : IRC 5, formes sévères de comorbidités associées et facteurs de risque cardiovasculaire, y compris insuffisance cardiaque III-IV NYHA, accident vasculaire cérébral, maladie artérielle périphérique, obésité avec IMC supérieur à 30 kg/m2, hypertension de grade 3, diabète insulino-dépendant et tout type de cancer, sujets hospitalisés en unité intensive.

Confondeurs/covariables.

Il y a 4 centres indépendants qui seront inscrits à ce projet.

PI - contrat (Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, emplacement Medical Practice Prof. D.Ivanov)

Sous-traitance (Liman National Medical University)

Sous-traitance (SSA "Centre Scientifique et Pratique de Médecine Clinique et Préventive")

Sous-traitance (Feofaniya Clinical Hospital)

Méthode de recrutement/échantillonnage ; calcul de la taille de l'échantillon (basé sur les recommandations de l'OMS

Sélection des participants Les chercheurs invitent les adultes présentant un taux élevé d'acide urique dans le sang avec ou sans goutte et une maladie rénale chronique qui fréquentent les cliniques mentionnées à participer à la recherche. Aucun nouveau médicament ne sera utilisé.

Participation volontaire

La participation à cette recherche est entièrement volontaire. Chaque patient peut changer d'avis plus tard et cesser de participer même s'il a donné son accord plus tôt.

Informations sur le médicament à l'essai : allopurinol 300 mg et fébuxostat 80-120 mg

Ces médicaments ont été officiellement approuvés en Ukraine pour une utilisation en situation clinique d'éligibilité. Ils avaient été testés auparavant avec des personnes dont le taux d'acide urique élevé n'était pas contrôlé avec succès par un régime alimentaire. Ils pourraient être utilisés chez les patients souffrant de goutte et d'IRC. Donc cette recherche n'est pas la "phase d'essai".

Le patient peut acheter ce médicament officiellement en pharmacie pour son usage personnel selon la prescription du médecin. La posologie sera correctement individualisée par le médecin en fonction du taux d'acide urique et de chaque état clinique.

Procédures et protocole

L'échantillon de sang sera d'abord prélevé, puis selon les données cliniques du patient et le taux d'acide urique dans le sang, l'allopurinol ou le fébuxostat sera prescrit. Dans 6 mois et tous les 6 mois après le taux sanguin d'acide urique ainsi que des tests biochimiques facultatifs seront effectués. Pendant ce temps, le patient aura accès à son médecin pour le suivi de son état clinique. Après 30 mois, l'examen final sera fait.

Procédures inconnues Non déclaré.

Protocole:

1) Impliquant une randomisation non aveugle utilisée deux fois : d'abord pour prendre de l'allopurinol ou du febuxostst, puis pour atteindre le niveau d'acide urique cible.

Il est important que ni le patient ni le médecin ne sachent lesquels des deux médicaments sont initialement administrés. Cette information sera dans les dossiers de l'investigateur, mais les chercheurs n'examineront ces dossiers qu'une fois la recherche terminée.

Les travailleurs de la santé s'occuperont très attentivement des participants pendant l'étude. Si le médecin s'inquiète de ce que fait le médicament, l'investigateur découvrira quel médicament les patients reçoivent et apportera des modifications.

Si le médecin constate que le médicament utilisé n'a pas l'effet souhaité, ou pas dans la mesure où il le souhaite, le médecin utilisera un "médicament de secours", modifiera la posologie ou passera à une autre Si le patient constate que le médicaments sont testés n'arrête pas sa douleur et c'est très inconfortable pour lui, de sorte que le chercheur peut utiliser le médicament de secours pour rendre le patient plus confortable.

Le patient recevra le traitement de son état selon les directives internationales.

Le chercheur prélèvera du sang du bras à l'aide d'une seringue et d'une aiguille. Chaque fois, il sera prélevé environ 5 ml de sang. Au total, il faudra en prendre environ 50 ml en 6 mois. À la fin de la recherche, dans 3 ans, tout échantillon de sang restant sera détruit.

Description du processus Au cours de la recherche, le patient effectue 7 visites à la clinique. Après confirmation des coordonnées et de l'éligibilité et après avoir obtenu le consentement éclairé, le médecin procédera à un examen de santé, puis prélèvera du sang pour une mesure en laboratoire de l'acide urique sérique, de la créatinine pour le calcul de l'eGFR-EPI et des tests biochimiques de routine.

• Lors de la première visite, une petite quantité de sang, égale à environ une cuillère à café, sera prélevée du bras du patient avec une seringue. Ce sang sera testé pour la concentration d'acide urique. Les enquêteurs poseront également au patient quelques questions sur son état de santé général et mesureront sa taille et son poids.
• Lors de la prochaine visite, qui aura lieu deux semaines plus tard, on posera à nouveau au patient quelques questions sur sa santé, puis on lui donnera soit le médicament à tester, soit le médicament actuellement utilisé pour diminuer l'acide urique dans le sang du patient. .
• Après 4 semaines, il/elle reviendra à la clinique pour une prise de sang. Cela clarifiera l'effet du médicament, puis ses visites auront lieu tous les 6 mois.

Durée La recherche se déroule sur 36 mois au total. Pendant ce temps, il sera nécessaire que le patient se rende à la clinique/à l'hôpital/au moins 7 jours, pendant 1,5 à 2 heures par jour. Les enquêteurs aimeraient le rencontrer trois mois après la dernière visite du patient à la clinique pour un bilan de santé final.

Au total, le patient sera invité à venir 8 fois (7+1) à la clinique en 30 mois. Au bout de 30 mois, la recherche sera terminée.

Effets secondaires

Comme déjà mentionné, ces médicaments peuvent avoir des effets indésirables à faible niveau cible. Cela peut faire combler la douleur. Il est possible que cela cause également des problèmes dont l'équipe n'est pas consciente. Cependant, le médecin suivra de près le patient et gardera une trace de tout effet indésirable ou de tout problème. Le médecin peut utiliser d'autres médicaments pour diminuer les symptômes des effets secondaires ou des réactions. Ou le médecin peut arrêter l'utilisation d'un ou passer de l'allopurinol au fébuxostat ou vice versa. Si cela est nécessaire, le médecin doit en discuter avec le patient et le patient sera toujours consulté avant que le médecin ne passe à l'étape suivante.

Des risques

En participant à cette recherche, il est possible que le patient soit plus à risque qu'il ne le serait autrement. Il y a, par exemple, un risque que sa maladie ne s'améliore pas et que le nouveau médicament ne fonctionne pas aussi bien que l'ancien. Si, cependant, le médicament ne fonctionne pas et que les signes de goutte ne diminuent pas en 4 semaines, les enquêteurs individualiseront la posologie ou passeront à une autre qui rendra le patient plus confortable.

Bien que la possibilité que cela se produise soit très faible, le patient doit toujours être conscient de cette possibilité. Le médecin doit essayer de réduire les risques que cet événement se produise, mais si quelque chose d'inattendu se produit, le médecin fournira au patient les soins médicaux dont il a besoin.

Un modèle de formulaire de consentement éclairé pour le stockage et l'utilisation future est fourni.

Méthodes statistiques Les données seront saisies et analysées à l'aide de mesures statistiques appropriées. Les données catégorielles ont été présentées en nombre et en pourcentage. Les données continues sont présentées sous forme de moyenne et d'écart type (SD) si elles sont normalement distribuées ou de médiane et d'intervalle interquartile (IQR) si elles ne sont pas distribuées normalement. Le test t de Student est utilisé pour la comparaison de la moyenne et de la médiane, respectivement. La régression logistique multiple est utilisée pour évaluer le risque ajusté d'effets secondaires et cardiovasculaires. Une valeur P inférieure à 0,05 est considérée comme significative.

Considérations éthiques

Le protocole d'étude est examiné par le comité d'éthique de l'Académie nationale de médecine Shupyk de l'éducation postdoctorale à Kiev, en Ukraine. Un consentement éclairé au projet clinique ainsi qu'un consentement éclairé pour le stockage des échantillons seront fournis.

Remboursements Les investigateurs et le sponsor ne donneront pas d'argent ou d'autres cadeaux au patient pour participer à cette recherche.

Application des connaissances Les données obtenues seront présentées à l'ISN sous forme de rapport et d'article original et à la revue médicale multidisciplinaire "REINS" en Ukraine. Les données finales seront diffusées lors de conférences scientifiques en Ukraine et de réunions internationales. EULAR sera informé des résultats obtenus.

L'équipe de recherche

Une équipe multidisciplinaire veillera à ce que les objectifs de ce projet soient atteints. Il y a 4 centres professionnels impliqués, chacun dirigé par le professeur en néphrologie avec des installations de rhumatologie : le professeur Sinjchenko OV, le professeur Golovach IYu, le professeur Ass Bevzenko TB et le professeur Ivanov DD. Tous les centres comprennent des départements avec des personnes expérimentées et bien formées et des laboratoires et équipements certifiés. Une normalisation unifiée sera utilisée pour les 4 centres. L'équipe de soutien technique sera fournie par la National Medical Academy of postgraduate education. Il y a 18 personnes au total.

Environnement institutionnel Baser l'étude au sein de l'Académie nationale de médecine de l'enseignement postdoctoral est parfaitement adapté pour répondre aux besoins du projet. C'est l'organisation la plus grande et la plus expérimentée dans les projets cliniques. Cependant, cette étude se déroulera principalement dans 4 principaux centres de soins en néphrologie et rhumatologie qui ont déjà eu l'expérience et les résultats préliminaires dans cette cohorte de patients.

Importance

Pour les malades :

Si le patient participe à cette recherche, il bénéficiera des avantages suivants : le traitement sera fourni conformément aux directives internationales pour obtenir un effet maximal pour la goutte et le patient atteint d'IRC avec moins d'effets secondaires ; un suivi à long terme pourrait lui donner la possibilité de gérer la maladie de manière appropriée. Il se peut qu'il n'y ait aucun avantage pour le patient, mais sa participation est susceptible de nous aider à trouver la réponse à la question de recherche. Il se peut qu'il n'y ait aucun avantage pour la société à ce stade de la recherche, mais les générations futures sont susceptibles d'en bénéficier.

Pour les patients en Ukraine exceptionnellement. Selon notre centre, un patient sur trois atteint d'insuffisance rénale en Ukraine a un taux d'acide urique supérieur à 420. Choisir la bonne tactique tel un patient aura une importance médicale et sociale

Pour les spécialistes :

Les enquêteurs vont répondre aux questions suivantes :

• le médecin doit-il contrôler les taux élevés d'acide urique chez les patients atteints d'IRC sans goutte ?
• la nouvelle apparition de la goutte dépend-elle du niveau de SUA à la fois dans les objets de la goutte et dans les objets CKD ?
• Quelles sont les cibles de sécurité pour les niveaux de SUA chez les patients atteints d'IRC avec goutte et sans goutte ?

Pour les directives ISN et EULAR :

- les chercheurs s'attendent à obtenir la pratique thérapeutique optimale de réduction de l'acide urique pour préserver la fonction rénale en fonction du taux sérique d'acide urique chez les patients atteints d'IRC avec ou sans goutte et les patients goutteux sans IRC