L'impatto della terapia per abbassare i livelli di urato sulla funzionalità renale (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Contesto e fondamento logico Il rapporto aggiornato EULAR esteso del 2016 afferma [2] che per i pazienti in ULT, il livello di SUA dovrebbe essere monitorato e mantenuto a <6 mg/dL (360 µmol/L). Un target SUA inferiore (<5 mg/dL; 300 µmol/L) per facilitare una più rapida dissoluzione dei cristalli è raccomandato per i pazienti con gotta grave (tophi, artropatia cronica, attacchi frequenti) fino alla totale dissoluzione dei cristalli e alla risoluzione della gotta [5]. Un livello di SUA <3 mg/dL (180 µmol/L) non è raccomandato a lungo termine. E tra le proposte EULAR per la ricerca futura viene menzionata la durata ottimale per la profilassi degli attacchi acuti all'inizio dell'ULT, l'impatto a lungo termine di livelli di urato molto bassi sul sistema nervoso centrale, l'impatto dell'ULT sulla funzione renale.

Dal 2013 tratta 2 gruppi di adulti caucasici con gotta e con CKD senza gotta per raggiungere un livello di SUA inferiore a <5 mg/dL; 300 µmol/L. I risultati preliminari sono stati presentati oralmente al 50° Congresso ERA-EDTA (2015) dimostrando che almeno 1 anno di trattamento con febuxostat migliora il controllo della velocità di filtrazione glomerulare e della pressione arteriosa nei pazienti con HU asintomatica nella CKD 2-3 non diabetica. Il target SUA ultra basso è stato un vantaggio con effetti collaterali più frequenti.

Tenendo conto della diffusione della malattia renale cronica, della gotta e della disponibilità di ULT, sarà ragionevole accertare le possibilità della terapia con allopurinolo/febuxostat in questi pazienti. La ricerca pianificata dovrebbe essere condotta per servire nelle cure primarie.

Metodi Il concetto principale di questo studio è il progetto POEM (Patient Oriented Evidence that Matters) che affronta un problema clinico diffuso ai medici di base e ai nefrologi. Ciò incontrerà nella loro pratica utilizza risultati orientati al paziente che hanno il potenziale per cambiare la pratica medica se i risultati sono validi e applicabili.

IMPULsKF è uno studio clinico randomizzato prospettico controllato aperto multicentrico che assegna in modo casuale (per caso) 180 partecipanti in gruppi paralleli. Questi pazienti con alto livello di SUA (>8 mg/dL; 480 µmol/L) saranno divisi in 2 bracci (90+90) 1) con gotta (criteri EULAR) e 2) senza gotta ma con presenza di CKD 1 -4). Ci saranno 2 livelli target di SUA in ciascun gruppo come 5 mg/dL (300 µmol/L) e SUA ultrabasso <3 mg/dL (180 µmol/L) raggiunti con allopurinolo o febuxostat. I dati ottenuti saranno confrontati con il gruppo di controllo (45 con gotta senza CKD e 45 con CKD).

I bracci di livello UA ultrabasso e normale sono forniti con iscrizione e follow-up simultanei in questi gruppi che saranno selezionati da un processo casuale. La durata dello studio di base sarà di 36 mesi, inclusi 3 mesi di periodo di reclutamento e 3 mesi di analisi post-processo.

I dati ottenuti saranno analizzati da statistici medici professionisti per presentare le tendenze di eGFR e albuminuria basate su quanto segue: NNT a seconda dei livelli di SUA target, ARR, rapporto di verosimiglianza Valore predittivo positivo, Odds Ratio e differenze statistiche tra i gruppi che confrontano la sensibilità e la specificità di entrambi i bracci trattamento.

Esiti primari e secondari

L'esito primario è il confronto dei vantaggi di ULT con 2 target diversi in

1. Riduzione clinica di nuova insorgenza di gotta acuta
2. prevenzione del peggioramento della funzionalità renale mediante misurazione dell'eGFR
3. stimare la prognosi della CKD in base a eGFR e livello A. Gli esiti secondari sono i vantaggi del confronto tra ULT e 2 target diversi in

a) diminuzione del rischio cardiovascolare b) stato del sistema nervoso centrale e periferico c) confronto efficacia, effetti collaterali e costo-utilità tra allopurinolo e febuxostat d) impatto di ACEI/ARB sui livelli di SUA corretti da allopurinolo/febuxostat in diversi stadi della CKD

Criteri di inclusione/esclusione

Criteri di inclusione: soggetti adulti ambulatoriali con iperurecemia (livello di SUA superiore a 8 mg/dL (480 µmol/L) con gotta o senza gotta CKD 1-4 stadi Criteri di esclusione: CKD 5, forme gravi di comorbilità associate e fattori di rischio cardiovascolare, inclusi insufficienza cardiaca III-IV NYHA, ictus, arteriopatia periferica, obesità con BMI superiore a 30 kg/m2, ipertensione di grado 3, DM insulino-dipendente e qualsiasi tipo di cancro, soggetti ricoverati in unità intensive.

Confondenti/covariate.

Ci sono 4 centri indipendenti che saranno iscritti a questo progetto.

PI - contratto (Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, sede Medical Practice Prof. D.Ivanov)

Subappalto (Liman National Medical University)

Subappalto (SSA "Centro Scientifico e Pratico di Medicina Clinica e Preventiva")

Subappalto (Ospedale Clinico Feofaniya)

Metodo di reclutamento/campionamento; calcolo della dimensione del campione (basato sulle raccomandazioni dell'OMS

Selezione dei partecipanti I ricercatori stanno invitando gli adulti con alti livelli di acido urico nel sangue con o senza gotta e malattia renale cronica che frequentano le cliniche menzionate a partecipare alla ricerca. Non verrà utilizzato alcun nuovo medicinale.

Partecipazione volontaria

La partecipazione a questa ricerca è del tutto volontaria. Ogni paziente può cambiare idea in seguito e interrompere la partecipazione anche se ha acconsentito in precedenza.

Informazioni sul farmaco sperimentale: allopurinolo 300 mg e febuxostat 80-120 mg

Questi farmaci sono stati ufficialmente approvati in Ucraina per l'uso in situazioni cliniche di idoneità. Erano stati testati in precedenza con persone che avevano un livello elevato di acido urico non controllato con successo dalla dieta. Potrebbero essere utilizzati in pazienti con gotta e CKD. Quindi questa ricerca non è la "fase del processo".

Il paziente può acquistare ufficialmente questo medicinale in farmacia per uso personale secondo la prescrizione del medico. Il dosaggio sarà individualizzato correttamente dal medico in base al livello di acido urico e ad ogni stato clinico.

Procedure e Protocollo

Per prima cosa verrà prelevato il campione di sangue, quindi in base ai dati clinici del paziente e al livello di acido urico nel sangue verrà prescritto o allopurinolo o febuxostat. In 6 mesi e ogni 6 mesi dopo verranno eseguiti il ​​​​livello di acido urico nel sangue e test biochimici opzionali. Durante questo periodo il paziente avrà accesso al proprio medico per il monitoraggio dello stato clinico. Dopo 30 mesi si farà l'esame finale.

Procedure non familiari Non dichiarate.

Protocollo:

1) Coinvolgente randomizzazione non in cieco usata due volte: prima per assumere allopurinolo o febuxostst, poi per raggiungere il livello target di acido urico.

È importante che né il paziente né il medico sappiano quale dei due farmaci viene inizialmente somministrato. Queste informazioni saranno nei file del ricercatore, ma i ricercatori non esamineranno questi file fino a quando la ricerca non sarà terminata.

Gli operatori sanitari si prenderanno cura dei partecipanti con molta attenzione durante lo studio. Se il medico è preoccupato per ciò che sta facendo il farmaco, l'investigatore scoprirà quali pazienti assumono farmaci e apporterà modifiche.

Se il medico scopre che il medicinale che viene utilizzato non ha l'effetto desiderato, o non nella misura in cui desidera che abbia, il medico userà il "medicinale di salvataggio", cambierà il dosaggio o passerà a un altro Se il paziente scopre che il il farmaco in fase di test non interrompe il suo dolore ed è molto scomodo per lui lei, quindi il ricercatore può utilizzare la medicina di soccorso per mettere il paziente più a suo agio.

Il paziente riceverà il trattamento della sua condizione secondo le linee guida internazionali.

Il ricercatore preleverà il sangue dal braccio usando una siringa e un ago. Ogni volta verranno prelevati circa 5 ml di sangue. In totale, saranno necessari circa 50 ml in 6 mesi. Alla fine della ricerca, in 3 anni, l'eventuale campione di sangue residuo verrà distrutto.

Descrizione del processo Durante la ricerca il paziente effettua 7 visite alla clinica. Dopo la conferma dei recapiti e dell'idoneità e dopo aver ottenuto il consenso informato, il medico effettuerà un esame sanitario, quindi preleverà il sangue per una misurazione di laboratorio dell'acido urico sierico, della creatinina per il calcolo dell'eGFR-EPI e test biochimici di routine.

• Nella prima visita verrà prelevata dal braccio del paziente con una siringa una piccola quantità di sangue, pari a circa un cucchiaino. Questo sangue sarà testato per la concentrazione di acido urico. Gli investigatori chiederanno anche al paziente alcune domande sulla salute generale del paziente e misureranno quanto è alto e quanto pesa.
• Alla visita successiva, che avverrà due settimane dopo, al paziente verranno nuovamente poste alcune domande sulla sua salute e quindi gli verrà somministrato il farmaco in esame o il farmaco attualmente utilizzato per ridurre l'acido urico nel sangue del paziente .
• Dopo 4 settimane, tornerà in clinica per un esame del sangue. Questo chiarirà l'effetto del farmaco e poi le sue visite saranno ogni 6 mesi.

Durata La ricerca si svolge nell'arco di 36 mesi complessivi. Durante quel periodo, sarà necessario che il paziente venga in clinica/ospedale/almeno 7 giorni, per 1,5-2 ore al giorno. Gli investigatori vorrebbero incontrarlo tre mesi dopo l'ultima visita clinica del paziente per un controllo finale.

In totale, al paziente verrà chiesto di venire 8 volte (7+1) in clinica in 30 mesi. Al termine dei 30 mesi, la ricerca sarà terminata.

Effetti collaterali

Come già accennato, questi farmaci possono avere alcuni effetti indesiderati a basso livello target. Può riempire il dolore. È possibile che possa anche causare alcuni problemi di cui il team non è a conoscenza. Tuttavia, il medico seguirà da vicino il paziente e terrà traccia di eventuali effetti indesiderati o problemi. Il medico può usare alcuni altri medicinali per ridurre i sintomi degli effetti collaterali o delle reazioni. Oppure il medico può interrompere l'uso di uno o passare dall'allopurinolo al febuxostat o viceversa. Se questo è necessario, il medico dovrebbe discuterne insieme al paziente e il paziente sarà sempre consultato prima che il medico passi alla fase successiva.

Rischi

Partecipando a questa ricerca è possibile che il paziente sia a maggior rischio di quanto sarebbe altrimenti. C'è, per esempio, il rischio che la sua malattia non migliori e che la nuova medicina non funzioni bene come quella vecchia. Se, tuttavia, il medicinale non funziona e i segni della gotta non diminuiscono in 4 settimane, gli investigatori personalizzeranno il dosaggio o passeranno a un altro che metterà il paziente più a suo agio.

Sebbene la possibilità che ciò accada è molto bassa, il paziente dovrebbe comunque essere consapevole della possibilità. Il medico dovrebbe cercare di ridurre le possibilità che questo evento si verifichi, ma se accade qualcosa di inaspettato, il medico fornirà al paziente le cure mediche di cui aveva bisogno.

Viene fornito un modello di modulo di consenso informato per il consenso all'archiviazione e all'uso futuro.

Metodi statistici I dati saranno inseriti e analizzati utilizzando opportune misure statistiche. I dati categorici sono stati presentati come numero e percentuale. I dati continui sono presentati come media e deviazione standard (DS) se distribuiti normalmente o mediana e intervallo interquartile (IQR) se distribuiti in modo non normale. Il test t di Student viene utilizzato per confrontare rispettivamente la media e la mediana. La regressione logistica multipla viene utilizzata per valutare il rischio aggiustato di effetti collaterali e cardiovascolari. Un valore P inferiore a 0,05 è considerato significativo.

Considerazioni etiche

Il protocollo di studio è esaminato dal comitato etico della Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education Kiev, Ucraina. Verrà fornito il consenso informato al progetto clinico e il consenso informato alla conservazione dei campioni.

Rimborsi I ricercatori e lo sponsor non daranno al paziente denaro o altri doni per prendere parte a questa ricerca.

Traduzione della conoscenza I dati ottenuti saranno presentati all'ISN come rapporto e articolo originale e alla rivista medica multidisciplinare "KIDNEYS" in Ucraina. I dati finali saranno diffusi alle conferenze scientifiche in Ucraina e agli incontri internazionali. EULAR sarà informato sui risultati ottenuti.

Gruppo di ricerca

Un team multidisciplinare garantirà il raggiungimento degli obiettivi di questo progetto. Sono 4 i centri professionali coinvolti, ciascuno diretto dal Prof in Nefrologia con strutture di reumatologia: Prof Sinjchenko OV, Prof Golovach IYu, Ass Prof Bevzenko TB e Prof Ivanov DD. Tutti i centri includono dipartimenti con materiale esperto ben istruito e laboratori e attrezzature certificati. La standardizzazione unificata sarà utilizzata per tutti e 4 i centri. Il team di supporto tecnico sarà fornito dalla National Medical Academy of postgraduate education. Ci sono 18 persone in totale.

Ambiente istituzionale Basare lo studio all'interno della National Medical Academy of Postgraduate Education è perfettamente adatto per affrontare le esigenze del progetto. È l'organizzazione più grande e più esperta nei progetti clinici. Tuttavia, questo studio sarà condotto principalmente in 4 centri principali per la cura della nefrologia e della reumatologia che hanno già avuto l'esperienza e i risultati preliminari in questa coorte di pazienti.

Significato

Per i pazienti:

Se il paziente partecipa a questa ricerca, avrà i seguenti vantaggi: il trattamento sarà fornito secondo le linee guida internazionali per ottenere il massimo effetto per la gotta e il paziente con CKD che probabilmente ha avuto con meno effetti collaterali; un lungo follow-up potrebbe dargli la possibilità di gestire la malattia in modo corretto. Potrebbe non esserci alcun beneficio per il paziente, ma è probabile che la sua partecipazione ci aiuti a trovare la risposta alla domanda di ricerca. Potrebbe non esserci alcun vantaggio per la società in questa fase della ricerca, ma è probabile che le generazioni future ne trarranno beneficio.

Eccezionalmente per i pazienti in Ucraina. Secondo il nostro centro ogni terzo paziente con malattia renale in Ucraina ha un livello di acido urico superiore a 420. Scegli le giuste tattiche che un tale paziente avrà importanza medica e sociale

Per specialisti:

Gli inquirenti risponderanno alle seguenti domande:

• il medico deve controllare i livelli elevati di acido urico nei pazienti con insufficienza renale cronica senza gotta?
• la nuova insorgenza della gotta dipende dal livello SUA sia negli oggetti della gotta che in quelli della CKD?
• Quali sono gli obiettivi di sicurezza per i livelli di SUA nei pazienti con CKD con gotta e senza gotta?

Per le linee guida ISN e EULAR:

- i ricercatori si aspettano di ottenere la pratica terapeutica ottimale per l'abbassamento dell'acido urico per preservare la funzione renale basata sul livello sierico di acido urico nei pazienti con CKD con gotta / senza gotta e pazienti con gotta senza CKD