Wpływ terapii obniżającej stężenie kwasu moczowego na czynność nerek (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Tło i uzasadnienie Rozszerzony zaktualizowany raport EULAR z 2016 r. stwierdza [2], że u pacjentów poddawanych ULT poziom SUA powinien być monitorowany i utrzymywany na poziomie <6 mg/dl (360 µmol/l). Niższy docelowy SUA (<5 mg/dl; 300 µmol/l) w celu ułatwienia szybszego rozpuszczania kryształów jest zalecany u pacjentów z ciężką dną moczanową (tophi, przewlekła artropatia, częste napady) aż do całkowitego rozpuszczenia kryształów i ustąpienia dny moczanowej [5]. Poziom SUA <3 mg/dL (180 µmol/L) nie jest zalecany w dłuższej perspektywie. A wśród propozycji EULAR dotyczących przyszłych badań wymieniono optymalny czas trwania profilaktyki ostrych napadów przy rozpoczynaniu ULT, długoterminowy wpływ bardzo niskiego poziomu moczanów na ośrodkowy układ nerwowy, wpływ ULT na czynność nerek.

Od 2013 r. leczy 2 grupy dorosłych osób rasy kaukaskiej z dną moczanową i przewlekłą chorobą nerek bez dny moczanowej w celu uzyskania docelowego poziomu SUA poniżej <5 mg/dl; 300 µmol/l. Wstępne wyniki zostały zaprezentowane ustnie na 50. Kongresie ERA-EDTA (2015) i wykazały, że co najmniej roczne leczenie febuksostatem poprawia kontrolę GFR i BP u pacjentów z bezobjawową HU w CKD 2-3 bez cukrzycy. Bardzo niski cel SUA był korzyścią z częstszymi skutkami ubocznymi.

Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie CKD, dny moczanowej i dostępność ULT, zasadne będzie ustalenie możliwości terapii allopurynolem/febuksostatem u tych pacjentów. Planowane badania powinny być prowadzone tak, aby służyły podstawowej opiece zdrowotnej.

Metody Główną ideą tego badania jest projekt POEM (ang. Patient Oriented Evidence that Matters), który odnosi się do szeroko rozpowszechnionego problemu klinicznego wśród lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej oraz nefrologów. Spotyka się to w ich praktyce z wynikami zorientowanymi na pacjenta, które mogą zmienić praktykę medyczną, jeśli wyniki są ważne i możliwe do zastosowania.

IMPULsKF to kliniczne, randomizowane, prospektywne, otwarte, wieloośrodkowe badanie, w którym losowo (przypadkowo) przydzielono 180 uczestników do równoległych grup. Pacjenci z wysokim stężeniem SUA (>8 mg/dl; 480 µmol/l) zostaną podzieleni na 2 ramiona (90+90) 1) z dną moczanową (kryteria EULAR) i 2) bez dny moczanowej, ale z przewlekłą chorobą nerek 1 -4). W każdej grupie będą 2 docelowe poziomy SUA: 5 mg/dl (300 µmol/l) i ultraniski SUA <3 mg/dl (180 µmol/l) osiągane albo z allopurynolem, albo z febuksostatem. Uzyskane dane zostaną porównane z grupą kontrolną (45 z dną bez CKD i 45 z CKD).

Ramiona o ultraniskim i normalnym poziomie UA są objęte jednoczesną rejestracją i kontynuacją w tych grupach, które zostaną wybrane w drodze losowego procesu. Podstawowy czas trwania studiów to 36 miesięcy, w tym 3 miesięczny okres rekrutacji i 3 miesiące analizy po okresie próbnym.

Uzyskane dane zostaną przeanalizowane przez profesjonalnych statystyków medycznych w celu przedstawienia trendów eGFR i albuminurii w oparciu o następujące parametry: docelowe poziomy SUA w zależności od NNT, ARR, iloraz wiarygodności, dodatnia wartość predykcyjna, iloraz szans oraz różnice statystyczne między grupami porównujące czułość i swoistość obu grup leczenie.

Wyniki pierwotne i wtórne

Podstawowym wynikiem jest porównanie korzyści płynących z ULT z 2 różnymi celami w

1. Kliniczna redukcja nowego początku ostrej dny moczanowej
2. zapobieganie pogorszeniu funkcji nerek poprzez pomiar eGFR
3. oszacowanie rokowania CKD na podstawie eGFR i poziomu A Drugorzędnym wynikiem jest porównanie korzyści z ULT z 2 różnymi celami w

a) zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego b) stan ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego c) porównanie skuteczności, skutków ubocznych i użyteczności kosztowej allopurynolu i febuksostatu d) wpływ ACEI/ARB na poziomy SUA korygowane przez allopurinol/febuksostat w różnych stadiach CKD

Kryteria włączenia/wyłączenia

Kryteria włączenia: dorośli pacjenci ambulatoryjni z hiperurecemią (stężenie SUA powyżej 8 mg/dl (480 µmol/l) z dną lub bez dny CKD 1-4 etapy Kryteria wykluczenia: CKD 5, ciężkie postacie współistniejących chorób i czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca III-IV NYHA, udar mózgu, choroba tętnic obwodowych, otyłość z BMI powyżej 30 kg/m2, nadciśnienie 3 stopnia, cukrzyca insulinozależna i każdy rodzaj nowotworu, pacjenci oddziałów intensywnej hospitalizacji.

Czynniki zakłócające/zmienne towarzyszące.

Istnieją 4 niezależne ośrodki, które zostaną włączone do tego projektu.

PI - umowa (Narodowa Akademia Medyczna Kształcenia Podyplomowego im. Szupika, lokalizacja Praktyka lekarska prof. D. Iwanow)

Podwykonawstwo (Narodowy Uniwersytet Medyczny w Liman)

Podwykonawstwo (SSA „Centrum Naukowo-Praktyczne Medycyny Klinicznej i Prewencyjnej”)

Podwykonawstwo (Szpital Kliniczny Feofaniya)

Metoda rekrutacji/próbowania; obliczenie wielkości próby (na podstawie zaleceń WHO

Selekcja uczestników Badacze zapraszają do udziału w badaniu osoby dorosłe z podwyższonym stężeniem kwasu moczowego we krwi z dną moczanową lub bez dny moczanowej i przewlekłą chorobą nerek, które zgłaszają się do wymienionych poradni. Żaden nowy lek nie zostanie użyty.

Udział dobrowolny

Udział w tym badaniu jest całkowicie dobrowolny. Każdy pacjent może później zmienić zdanie i zrezygnować z udziału, nawet jeśli wcześniej wyraził na to zgodę.

Informacje dotyczące leku badanego: allopurinol 300 mg i febuksostat 80-120 mg

Leki te zostały oficjalnie zatwierdzone na Ukrainie do stosowania w kwalifikacyjnej sytuacji klinicznej. Były już wcześniej testowane na ludziach, u których poziom kwasu moczowego nie był skutecznie kontrolowany dietą. Mogą być stosowane u pacjentów z dną moczanową i przewlekłą chorobą nerek. Badania te nie są więc „fazą próby”.

Pacjent mógł kupić ten lek oficjalnie w aptece na własny użytek zgodnie z receptą lekarza. Dawkowanie zostanie odpowiednio zindywidualizowane przez lekarza w zależności od poziomu kwasu moczowego i każdego stanu klinicznego.

Procedury i protokół

Najpierw zostanie pobrana próbka krwi, a następnie w zależności od danych klinicznych pacjenta i poziomu kwasu moczowego we krwi zostanie przepisany allopurynol lub febuksostat. Po 6 miesiącach i co 6 miesięcy po badaniu będzie wykonywane badanie poziomu kwasu moczowego we krwi oraz opcjonalnie badania biochemiczne. W tym czasie pacjent będzie miał dostęp do swojego lekarza w celu monitorowania stanu klinicznego. Po 30 miesiącach odbędzie się egzamin końcowy.

Nieznane procedury Nie zadeklarowano.

Protokół:

1) Randomizacja nieślepa stosowana dwukrotnie: najpierw do przyjmowania allopurynolu lub febuksostu, a następnie do osiągnięcia docelowego poziomu kwasu moczowego.

Ważne jest, aby ani pacjent, ani lekarz nie wiedzieli, który z dwóch leków jest początkowo podawany. Informacje te będą znajdować się w aktach badacza, ale badacze nie będą przeglądać tych akt, dopóki badania nie zostaną zakończone.

Pracownicy służby zdrowia będą bardzo uważnie opiekować się uczestnikami podczas badania. Jeśli lekarz jest zaniepokojony tym, co robi lek, badacz dowie się, jakie leki otrzymują pacjenci i wprowadzi zmiany.

Jeżeli lekarz stwierdzi, że stosowany lek nie przynosi pożądanego efektu lub nie w takim stopniu, w jakim by sobie tego życzył, lekarz zastosuje „lek ratunkowy”, zmieni dawkę lub zmieni na inną. testowany lek nie uśmierzy jego bólu i jest dla niego bardzo niekomfortowy, więc badacz może zastosować lek ratunkowy, aby pacjent czuł się bardziej komfortowo.

Pacjent będzie leczony zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi.

Badacz pobierze krew z ramienia za pomocą strzykawki i igły. Za każdym razem zostanie pobrane około 5 ml krwi. W sumie zostanie pobrane około 50 ml w ciągu 6 miesięcy. Pod koniec badań, za 3 lata, wszelkie resztki krwi zostaną zniszczone.

Opis procesu W trakcie badania pacjent odbywa 7 wizyt w poradni. Po potwierdzeniu danych kontaktowych i uprawnień oraz po uzyskaniu świadomej zgody lekarz przeprowadzi badanie stanu zdrowia, a następnie pobierze krew na laboratoryjne oznaczenie kwasu moczowego, kreatyniny do wyliczenia eGFR-EPI oraz rutynowe badania biochemiczne.

• Podczas pierwszej wizyty z ramienia pacjenta zostanie pobrana strzykawką niewielka ilość krwi, odpowiadająca mniej więcej łyżeczce do herbaty. Ta krew zostanie zbadana pod kątem stężenia kwasu moczowego. Badacze zadają również pacjentowi kilka pytań dotyczących jego ogólnego stanu zdrowia oraz mierzą jego wzrost i wagę.
• Na kolejnej wizycie, która odbędzie się dwa tygodnie później, pacjent ponownie zada kilka pytań dotyczących jego stanu zdrowia, a następnie otrzyma lek badany lub lek aktualnie stosowany w celu obniżenia stężenia kwasu moczowego we krwi pacjenta .
• Po 4 tygodniach wróci do kliniki na badanie krwi. To wyjaśni działanie leku, a następnie jego/jej wizyty będą co 6 miesięcy.

Czas trwania Badania trwają łącznie 36 miesięcy. W tym czasie konieczne będzie przebywanie pacjenta w przychodni/szpitalu/ co najmniej 7 dni po 1,5-2 godziny dziennie. Badacze chcieliby się z nim spotkać po trzech miesiącach od ostatniej wizyty pacjenta w klinice na ostateczne badanie kontrolne.

W sumie pacjent zostanie poproszony o przybycie do kliniki 8 razy (7+1) w ciągu 30 miesięcy. Po 30 miesiącach badania zostaną zakończone.

Skutki uboczne

Jak już wspomniano, leki te mogą mieć niepożądane skutki przy niskim stężeniu docelowym. Może powodować ból wypełnienia. Możliwe, że może to również powodować pewne problemy, których zespół nie jest świadomy. Jednak lekarz będzie uważnie obserwował pacjenta i śledził wszelkie niepożądane skutki lub problemy. Lekarz może zastosować inne leki w celu złagodzenia objawów działań niepożądanych lub reakcji. Lub lekarz może przerwać stosowanie jednego lub zmienić allopurinol na febuksostat lub odwrotnie. Jeśli jest to konieczne, lekarz powinien omówić to z pacjentem, a pacjent będzie zawsze konsultowany przed przejściem do następnego kroku.

Ryzyka

Uczestnicząc w tym badaniu możliwe jest, że pacjent będzie narażony na większe ryzyko, niż byłby w innym przypadku. Istnieje na przykład ryzyko, że jego/jej choroba nie ulegnie poprawie i że nowy lek nie będzie działał tak dobrze jak stary. Jeśli jednak lek nie działa i objawy dny moczanowej nie ustąpią w ciągu 4 tygodni, badacze dostosują dawkę indywidualnie lub zmienią ją na bardziej komfortową dla pacjenta.

Chociaż prawdopodobieństwo wystąpienia takiej sytuacji jest bardzo niskie, pacjent powinien nadal być świadomy takiej możliwości. Lekarz powinien starać się zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia tego zdarzenia, ale jeśli zdarzy się coś nieoczekiwanego, lekarz zapewni pacjentowi niezbędną opiekę medyczną.

Dostępny jest wzór formularza świadomej zgody na przechowywanie i przyszłe wykorzystanie.

Metody statystyczne Dane będą wprowadzane i analizowane przy użyciu odpowiednich miar statystycznych. Dane kategoryczne przedstawiono liczbowo i procentowo. Dane ciągłe przedstawiono jako średnią i odchylenie standardowe (SD), jeśli rozkład normalny lub medianę i rozstęp międzykwartylowy (IQR), jeśli rozkład nie jest normalny. Do porównania odpowiednio średniej i mediany stosuje się test t-Studenta. Wielokrotna regresja logistyczna służy do oceny skorygowanego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych i sercowo-naczyniowych. Wartość P mniejsza niż 0,05 jest uważana za istotną.

Względy etyczne

Protokół badania jest weryfikowany przez komisję etyczną Narodowej Akademii Medycznej Kształcenia Podyplomowego im. Szupika w Kijowie na Ukrainie. Zostanie udzielona świadoma zgoda na projekt kliniczny oraz świadoma zgoda na przechowywanie próbki.

Zwrot kosztów Badacze i sponsor nie przekażą pacjentowi żadnych pieniędzy ani innych prezentów za udział w tym badaniu.

Tłumaczenie wiedzy Uzyskane dane zostaną przedstawione ISN jako raport i artykuł oryginalny oraz multidyscyplinarnemu czasopiśmie medycznym „KIDNEYS” na Ukrainie. Ostateczne dane zostaną przekazane na konferencje naukowe na Ukrainie i spotkania międzynarodowe. EULAR zostanie poinformowany o uzyskanych wynikach.

Zespół badawczy

Multidyscyplinarny zespół zapewni osiągnięcie celów tego projektu. Istnieją 4 ośrodki zawodowe, z których każdy jest kierowany przez prof. nefrologa z zapleczem reumatologicznym: prof. Sinjchenko OV, prof. Golovach IYu, prof. Bevzenko TB i prof. Ivanov DD. Wszystkie ośrodki obejmują oddziały z dobrze wykształconą doświadczoną kadrą oraz certyfikowanymi laboratoriami i sprzętem. We wszystkich 4 ośrodkach stosowana będzie ujednolicona standaryzacja. Zespół wsparcia technicznego zapewni Narodowa Akademia Medyczna kształcenia podyplomowego. W sumie jest 18 osób.

Otoczenie instytucjonalne Oparcie studiów w ramach Narodowej Akademii Medycznej Kształcenia Podyplomowego doskonale odpowiada potrzebom projektu. To największa i najbardziej doświadczona organizacja w projektach klinicznych. Jednak niniejsze badanie będzie prowadzone głównie w 4 głównych ośrodkach opieki nefrologicznej i reumatologicznej, które mają już doświadczenie i wstępne wyniki w tej kohorcie pacjentów.

Znaczenie

Dla pacjentów:

Jeśli pacjent weźmie udział w tym badaniu, odniesie następujące korzyści: leczenie zostanie zapewnione zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi w celu osiągnięcia maksymalnego efektu leczenia dny moczanowej i przewlekłej choroby nerek, które prawdopodobnie występowały u pacjenta z mniejszą liczbą skutków ubocznych; długotrwała obserwacja może dać mu możliwość właściwego radzenia sobie z chorobą. Pacjent może nie odnieść żadnych korzyści, ale jego udział prawdopodobnie pomoże nam znaleźć odpowiedź na postawione pytanie badawcze. Na tym etapie badań może nie być żadnych korzyści dla społeczeństwa, ale przyszłe pokolenia prawdopodobnie skorzystają.

Dla pacjentów na Ukrainie wyjątkowo. Według naszego centrum co trzeci pacjent z chorobą nerek na Ukrainie ma poziom kwasu moczowego powyżej 420. Wybierz odpowiednią taktykę, aby taki pacjent miał znaczenie medyczne i społeczne

Dla specjalistów:

Śledczy odpowiedzą na następujące pytania:

• czy lekarz musi kontrolować wysoki poziom kwasu moczowego u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek bez dny moczanowej?
• czy początek dny moczanowej zależy od poziomu SUA zarówno w przypadku dny moczanowej, jak i przewlekłej choroby nerek?
• Jakie wartości docelowe są bezpieczne dla poziomów SUA u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z dną moczanową i bez dny moczanowej?

Wytyczne ISN i EULAR:

- badacze spodziewają się uzyskać optymalną praktykę leczenia obniżającego stężenie kwasu moczowego w celu zachowania funkcji nerek w oparciu o poziom kwasu moczowego w surowicy u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z dną moczanową/bez dny moczanowej oraz u pacjentów z dną moczanową bez przewlekłej choroby nerek