Effekten av uratsänkande terapi på njurfunktionen (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Bakgrunden och motiveringen Den utökade 2016 uppdaterade EULAR-rapporten säger [2] att för patienter på ULT bör SUA-nivån övervakas och hållas till <6 mg/dL (360 µmol/L). Ett lägre SUA-mål (<5 mg/dL; 300 µmol/L) för att underlätta snabbare upplösning av kristaller rekommenderas för patienter med svår gikt (tophi, kronisk artropati, frekventa attacker) tills total kristallupplösning och upplösning av gikt [5]. SUA-nivå <3 mg/dL (180 µmol/L) rekommenderas inte på lång sikt. Och bland EULAR-förslag för framtida forskning nämns den optimala varaktigheten för profylax av akuta attacker vid start av ULT, långvarig påverkan av mycket låga uratnivåer på centrala nervsystemet, påverkan av ULT på njurfunktionen.

Sedan 2013 har det behandlat 2 grupper av kaukasier vuxna med gikt och med kronisk nyreaktiv sjukdom utan gikt för att mål SUA-nivåer är mindre än <5 mg/dL; 300 µmol/L. De preliminära resultaten hade presenterats oralt vid 50:e ERA-EDTA-kongressen (2015) och visade att minst 1-års behandling med febuxostat förbättrar GFR- och BP-kontrollen hos patienter med asymtomatisk HU i icke-diabetisk CKD 2-3. Ultralågt SUA-mål var en fördel med mer frekventa biverkningar.

Med hänsyn till den utbredda CKD, gikt och tillgängligheten av ULT kommer det att vara rimligt att fastställa möjligheterna för allopurinol/febuxostatbehandling hos dessa patienter. Den forskning som planeras bör bedrivas för att tjäna i primärvården.

Metoder Huvudkonceptet för denna studie är POEM-design (Patient Oriented Evidence that Matters) som adresserar ett utbrett kliniskt problem till såväl primärvårdsläkare som nefrologer. Detta kommer att möta i sin praktik använder patientorienterade resultat som har potential att förändra medicinsk praxis om resultaten är giltiga och tillämpliga.

IMPULsKF är en klinisk randomiserad prospektiv kontrollerad öppen multicenterstudie som slumpmässigt (av en slump) tilldelar 180 deltagare i parallella grupper. Dessa patienter med hög SUA-nivå (>8 mg/dL; 480 µmol/L) kommer att delas upp i 2 armar (90+90) 1) med gikt (EULARs kriterier) och 2) utan gikt men med förekomst av CKD 1 -4). Det kommer att finnas 2 mål SUA-nivåer i varje grupp som 5 mg/dL (300 µmol/L) och ultralågt SUA <3 mg/dL (180 µmol/L) uppnådda antingen med allopurinol eller febuxostat. De erhållna uppgifterna kommer att jämföras med kontrollgruppen (45 med gikt utan CKD och 45 med CKD).

Armar med ultralåg och normal UA-nivå ges samtidigt inskrivning och uppföljning i dessa grupper som kommer att väljas ut genom en slumpmässig process. Den grundläggande studietiden kommer att vara i 36 månader inklusive 3 månaders rekryteringsperiod och 3 månader efter prövning.

De erhållna uppgifterna kommer att analyseras av professionella medicinska statistiker för att presentera eGFR- och Albuminuri-trender är baserade på följande: NNT-beroende mål SUA-nivåer, ARR, sannolikhetsförhållande Positivt prediktivt värde, Oddskvot och statistiska skillnader mellan grupper som jämför känslighet och specificitet för båda armarna behandling.

Primära och sekundära resultat

Det primära resultatet är att jämföra fördelarna med ULT med 2 olika mål i

1. Klinisk minskning av nyuppkomst av akut gikt
2. förebyggande av försämring av njurfunktionen genom eGFR-mätning
3. uppskatta CKD-prognos med eGFR- och A-nivå. De sekundära resultaten är jämförelse av fördelarna med ULT med 2 olika mål i

a) minskad kardiovaskulär risk b) status i centrala och perifera nervsystemet c) jämförelse av effektivitet, biverkningar och kostnadsnytta mellan allopurinol och febuxostat d) påverkan av ACEI/ARB på SUA-nivåer korrigerade med allopurinol/febuxostat i olika CKD-stadier

Inklusions-/uteslutningskriterier

Inklusionskriterier: polikliniska vuxna patienter med hyperurekemi (SUA-nivå över 8 mg/dL (480 µmol/L) antingen med gikt eller giktfri CKD 1-4 stadier Uteslutningskriterier: CKD 5, allvarliga former av associerade komorbiditeter och kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive hjärtsvikt III-IV NYHA, stroke, perifer artärsjukdom, fetma med BMI över 30 kg/m2, hypertoni 3 grad, insulinberoende DM och någon form av cancer, patienter med intensivvårdsavdelning.

Confounders/covariater.

Det finns 4 oberoende centra som kommer att anmälas till detta projekt.

PI - kontrakt (Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, plats Medical Practice Prof. D.Ivanov)

Underleverantör (Liman National Medical University)

Subcontract (SSA "Scientific and Practical Center of Clinical and Preventive medicine")

Underleverantör (Feofaniya Clinical Hospital)

Rekryterings-/provtagningsmetod; provstorleksberäkning (baserat på WHO:s rekommendationer

Val av deltagare Utredarna bjuder in de vuxna med höga nivåer av urinsyra i blodet med eller utan gikt och kronisk njursjukdom som går på nämnda kliniker att delta i forskningen. Ingen ny medicin kommer att användas.

Frivilligt deltagande

Deltagande i denna forskning är helt frivilligt. Varje patient kan ändra uppfattning senare och sluta delta även om han/hon samtyckt tidigare.

Information om prövningsläkemedlet: allopurinol 300 mg och febuxostat 80-120 mg

Dessa läkemedel godkändes officiellt i Ukraina för användning i en klinisk berättigande situation. De hade testats tidigare med personer som har förhöjda urinsyranivåer som inte framgångsrikt kontrolleras av kosten. De skulle kunna användas på patienter med gikt och kronisk lungsjukdom. Så denna forskning är inte "försöksfasen".

Patienten kunde köpa detta läkemedel officiellt på apoteket för personligt bruk enligt läkares ordination. Doseringen kommer att anpassas korrekt av läkaren i enlighet med urinsyranivån och varje klinisk status.

Procedurer och protokoll

Först kommer blodprovet att tas, därefter ordineras antingen allopurinol eller febuxostat enligt patientens kliniska data och urinsyranivån i blodet. Inom 6 månader och var 6:e ​​månad efter urinsyra kommer blodnivån samt valfria biokemiska tester att utföras. Under denna tid kommer patienten att ha tillgång till sin läkare för övervakning av klinisk status. Efter 30 månader görs slutprovet.

Okända förfaranden Ej deklarerat.

Protokoll:

1) Involverar randomisering icke-blindad två gånger: först för att ta antingen allopurinol eller febuxostst, sedan för att uppnå målnivån för urinsyra.

Det är viktigt att varken patient eller läkare vet vilket av de två läkemedlen som initialt ges. Denna information kommer att finnas i utredarens filer, men forskare kommer inte att titta på dessa filer förrän efter att forskningen är klar.

Vårdpersonalen kommer att ta hand om deltagarna mycket noggrant under studien. Om läkaren är orolig för vad läkemedlet gör, kommer utredaren att ta reda på vilka läkemedelspatienter som får och göra ändringar.

Om läkaren finner att läkemedlet som används inte har önskad effekt, eller inte i den utsträckning som han önskar att det ska ha, kommer läkaren att använda "räddningsmedicin", ändra doseringen eller byta till en annan. Om patienten upptäcker att läkemedlet som testas stoppar inte hans/hennes smärta och det är mycket obehagligt för honom, så forskaren kan använda räddningsmedicinen för att göra patienten mer bekväm.

Patienten kommer att få behandling av sitt tillstånd enligt internationella riktlinjer.

Forskaren kommer att ta blod från armen med hjälp av en spruta och nål. Varje gång kommer det att tas cirka 5 ml blod. Totalt kommer det att tas cirka 50 ml på 6 månader. I slutet av forskningen, om 3 år, kommer alla överblivna blodprov att förstöras.

Beskrivning av processen Under forskningen gör patienten 7 besök på kliniken. Efter bekräftelse av kontaktuppgifter och behörighet och efter att ha fått informerat samtycke kommer läkaren att utföra en hälsoundersökning och sedan ta blod för en laboratoriemätning av serumurinsyra, kreatinin för beräkning av eGFR-EPI och rutinmässiga biokemiska tester.

• Under det första besöket kommer en liten mängd blod, lika med ungefär en tesked, att tas från patientens arm med en spruta. Detta blod kommer att testas för koncentrationen av urinsyra. Utredarna kommer också att ställa några frågor till patienten om patientens allmänna hälsa och mäta hur lång han/hon är och hur mycket han/hon väger.
• Vid nästa besök, som kommer att vara två veckor senare, kommer patienten att ställas igen några frågor om hans/hennes hälsa och sedan kommer han/hon att ges antingen testläkemedlet eller det läkemedel som för närvarande används för att minska urinsyra i patientens blod .
• Efter 4 veckor kommer han/hon tillbaka till kliniken för ett blodprov. Detta kommer att klargöra läkemedlets effekt och sedan kommer hans/hennes besök var 6:e ​​månad.

Varaktighet Forskningen pågår över 36 månader totalt. Under den tiden kommer det att vara nödvändigt för patienten att komma till kliniken/sjukhuset/ minst 7 dagar, 1,5-2 timmar varje dag. Utredarna skulle vilja träffa honom/henne tre månader efter patientens senaste klinikbesök för en sista kontroll.

Totalt kommer patienten att bli ombedd att komma 8 gånger (7+1) till kliniken under 30 månader. I slutet av 30 månader kommer forskningen att vara klar.

Bieffekter

Som redan nämnts kan dessa läkemedel ha vissa oönskade effekter i låg målnivå. Det kan göra fyllnadssmärta. Det är möjligt att det också kan orsaka några problem som teamet inte är medvetna om. Läkaren kommer dock att följa patientens noga och hålla reda på eventuella oönskade effekter eller problem. Läkaren kan använda vissa andra läkemedel för att minska symtomen på biverkningar eller reaktioner. Eller läkare kan sluta använda en eller byta från allopurinol till febuxostat eller vice versa. Om detta är nödvändigt bör läkaren diskutera det tillsammans med patienten och patienten kommer alltid att rådfrågas innan läkaren går vidare till nästa steg.

Risker

Genom att delta i denna forskning är det möjligt att patienten löper större risk än han/hon annars skulle vara. Det finns till exempel en risk att hans/hennes sjukdom inte blir bättre och att den nya medicinen inte fungerar lika bra som den gamla. Om dock läkemedlet inte fungerar och gikt-tecken inte försvinner inom 4 veckor kommer utredarna att individualisera doseringen eller byta till en annan som gör patienten mer bekväm.

Även om risken för att detta inträffar är mycket liten, bör patienten fortfarande vara medveten om möjligheten. Läkaren bör försöka minska risken för att denna händelse inträffar, men om något oväntat händer kommer läkaren att ge patienten den medicinska vård han/henne behövde.

Mall för formulär för informerat samtycke för samtycke för lagring och framtida användning tillhandahålls.

Statistiska metoder Uppgifterna kommer att matas in och analyseras med hjälp av lämpliga statistiska mått. Kategoriska data presenterades som antal och procent. Kontinuerliga data presenteras som medelvärde och standardavvikelse (SD) om normalfördelat eller median och interkvartilt intervall (IQR) om icke normalfördelat. Students t-test används för jämförelse av medelvärde respektive median. Multipel logistisk regression används för att bedöma den justerade risken för biverkningar och kardiovaskulära sådana. Ett P-värde på mindre än 0,05 anses vara signifikant.

Etiska betänkligheter

Studieprotokollet granskas av den etiska kommittén vid Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education Kiev, Ukraina. Informerat samtycke till kliniskt projekt samt informerat samtycke för provlagring kommer att ges.

Ersättningar Utredarna och sponsorn kommer inte att ge patienten några pengar eller andra gåvor för att delta i denna forskning.

Kunskapsöversättning De erhållna uppgifterna kommer att presenteras för ISN som en rapport och originalartikel och för den multidisciplinära medicinska tidskriften "NJURAR" i Ukraina. De slutliga uppgifterna kommer att spridas till vetenskapliga konferenser i Ukraina och internationella möten. EULAR kommer att informeras om erhållna resultat.

Forskningsteam

Ett multidisciplinärt team kommer att säkerställa att målen för detta projekt uppnås. Det finns 4 professionella centra involverade, var och en av dem leds av Prof i Nefrologi med reumatologiska anläggningar: Prof Sinjchenko OV, Prof Golovach IYu, Ass Prof Bevzenko TB och Prof Ivanov DD. Alla centra inkluderar avdelningar med välutbildad erfaren utrustning och certifierade laboratorier och utrustning. Enhetlig standardisering kommer att användas för alla fyra centra. Tekniskt supportteam kommer att tillhandahållas av National Medical Academy of forskarutbildning. Det är totalt 18 personer.

Institutionell miljö Att basera studien inom National Medical Academy of Postgraduate Education är perfekt för att möta projektets behov. Det är den största och mest erfarna organisationen inom kliniska projekt. Denna studie kommer dock huvudsakligen att genomföras i 4 huvudsakliga centra för nefrologi och reumatologisk vård som redan har haft erfarenhet och preliminära resultat i denna kohort av patienter.

Betydelse

För patienter:

Om patienten deltar i denna forskning kommer han/hon att ha följande fördelar: behandling kommer att tillhandahållas enligt internationella riktlinjer för att uppnå maximal effekt för gikt och kronisk kroniska sjukdomspatienter troligen har haft färre biverkningar; långvarig uppföljning kan ge honom/henne möjlighet att hantera sjukdomen på ett korrekt sätt. Det kanske inte är någon nytta för patienten men hans/hennes deltagande kommer sannolikt att hjälpa oss att hitta svaret på forskningsfrågan. Det kanske inte är någon nytta för samhället i detta skede av forskningen, men framtida generationer kommer sannolikt att dra nytta av det.

För patienter i Ukraina undantagsvis. Enligt vårt center har var tredje patient med njursjukdom i Ukraina en urinsyranivå på mer än 420. Välj rätt taktik en sådan patient kommer att ha medicinsk och social betydelse

För specialister:

Utredarna kommer att svara på följande frågor:

• behöver läkaren kontrollera höga urinsyranivåer hos patienter med kronisk nyck-sjukdom utan gikt?
• beror den nya starten av gikt på SUA-nivå både i gikt- och CKD-objekt?
• Vilka mål är säkerheten för SUA-nivåer hos patienter med CKD med gikt och utan gikt?

För ISN- och EULAR-riktlinjer:

- utredarna förväntar sig att erhålla den optimala urinsyrasänkande terapipraxisen för att bevara njurfunktionen baserat på serumurinsyranivån hos kroniska kroniska sjukdomar hos patienter med gikt/utan gikt och patienter med gikt utan kronisk sjukdom.