Влияние уратснижающей терапии на функцию почек (ИМПУЛсКФ) (IMPULsKF)

Предыстория и обоснование В расширенном обновленном отчете EULAR за 2016 г. говорится [2], что у пациентов, получающих УТ, уровень МК следует контролировать и поддерживать на уровне <6 мг/дл (360 мкмоль/л). Пациентам с тяжелой подагрой (тофусы, хроническая артропатия, частые приступы) рекомендуется более низкий целевой показатель SUA (<5 мг/дл; 300 мкмоль/л) для облегчения растворения кристаллов до полного растворения кристаллов и разрешения подагры [5]. Уровень МК <3 мг/дл (180 мкмоль/л) не рекомендуется в долгосрочной перспективе. А среди предложений EULAR для будущих исследований упоминается оптимальная продолжительность профилактики острых приступов при начале УТ, длительное влияние очень низких уровней уратов на центральную нервную систему, влияние УТ на функцию почек.

С 2013 г. проводится лечение 2 групп взрослых представителей европеоидной расы с подагрой и с ХБП без подагры с целью достижения целевого уровня МК менее <5 мг/дл; 300 мкмоль/л. Предварительные результаты были устно представлены на 50-м Конгрессе ERA-EDTA (2015 г.), показывая, что по крайней мере 1 год лечения фебуксостатом улучшает СКФ и контроль АД у пациентов с бессимптомной ГУ при недиабетической ХБП 2-3. Сверхнизкое целевое значение SUA было преимуществом с более частыми побочными эффектами.

Принимая во внимание широкое распространение ХБП, подагры и доступность УТТ, целесообразно выяснить возможности терапии аллопуринолом/фебуксостатом у этих больных. Запланированное исследование должно быть проведено для оказания первичной медико-санитарной помощи.

Методы Основной концепцией этого исследования является дизайн POEM (пациент-ориентированные доказательства того, что имеет значение), который направлен на решение широко распространенной клинической проблемы врачей первичной медико-санитарной помощи, а также нефрологов. Это столкнется в их практике с использованием результатов, ориентированных на пациента, которые могут изменить медицинскую практику, если результаты будут достоверными и применимыми.

IMPULsKF — это клиническое рандомизированное проспективное контролируемое открытое многоцентровое исследование, в котором случайным образом (случайно) распределяются 180 участников в параллельные группы. Этих пациентов с высоким уровнем МК (>8 мг/дл; 480 мкмоль/л) планируется разделить на 2 группы (90+90) 1) с подагрой (критерии EULAR) и 2) без подагры, но с наличием ХБП 1 -4). В каждой группе будет 2 целевых уровня МК: 5 мг/дл (300 мкмоль/л) и сверхнизкий уровень МК <3 мг/дл (180 мкмоль/л), достигаемые с помощью аллопуринола или фебуксостата. Полученные данные будут сравниваться с контрольной группой (45 с подагрой без ХБП и 45 с ХБП).

Группы ультранизкого и нормального уровня UA обеспечивают одновременное зачисление и последующее наблюдение в этих группах, которые будут выбраны случайным образом. Базовая продолжительность исследования составит 36 месяцев, включая 3 месяца периода набора и 3 месяца пост-тестового анализа.

Полученные данные будут проанализированы профессиональными медицинскими статистиками для представления тенденций рСКФ и альбуминурии на основе следующего: NNT в зависимости от целевых уровней SUA, ARR, отношения правдоподобия, положительной прогностической ценности, отношения шансов и статистических различий между группами, сравнивающими чувствительность и специфичность обеих групп. лечение.

Первичные и вторичные результаты

Первичным результатом является сравнение преимуществ ULT с 2 различными целевыми показателями в

1. Клиническое снижение частоты новых приступов острой подагры
2. предотвращение ухудшения функции почек путем измерения рСКФ
3. оценка прогноза ХБП по рСКФ и уровню А.

а) снижение сердечно-сосудистого риска б) состояние центральной и периферической нервной системы в) сравнительная эффективность, побочные эффекты и рентабельность аллопуринола и фебуксостата г) влияние иАПФ/БРА на уровни МК, скорректированные аллопуринолом/фебуксостатом на разных стадиях ХБП

Критерии включения/исключения

Критерии включения: взрослые амбулаторные пациенты с гиперурикемией (уровень МК выше 8 мг/дл (480 мкмоль/л) либо с подагрой, либо без подагры ХБП 1-4 стадии. Критерии исключения: ХБП 5, тяжелые формы сопутствующих заболеваний и сердечно-сосудистые факторы риска, в том числе сердечная недостаточность III-IV NYHA, инсульт, заболевания периферических артерий, ожирение с ИМТ выше 30 кг/м2, артериальная гипертензия 3 степени, инсулинозависимый сахарный диабет и любые онкологические заболевания, стационарные реанимационное отделение.

Конфаундеры/ковариаты.

Есть 4 независимых центра, которые будут зарегистрированы в этом проекте.

ИП - договор (Национальная медицинская академия последипломного образования им. Шупика, местонахождение Врачебная практика проф. Д.Иванов)

Субконтракт (Лиманский национальный медицинский университет)

Субподряд (НПЦ «Научно-практический центр клинической и профилактической медицины»)

Субподряд (Клиническая больница Феофания)

Метод набора/выборки; расчет размера выборки (на основе рекомендаций ВОЗ

Отбор участников Исследователи приглашают к участию в исследовании взрослых с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови с подагрой или без нее и хронической болезнью почек, посещающих указанные клиники. Новое лекарство использоваться не будет.

Добровольное участие

Участие в этом исследовании является полностью добровольным. Каждый пациент может позже передумать и прекратить участие, даже если он ранее дал согласие.

Информация об испытательном препарате: аллопуринол 300 мг и фебуксостат 80–120 мг.

Эти препараты официально разрешены в Украине для применения в клинической ситуации. Ранее их тестировали на людях, у которых повышенный уровень мочевой кислоты не контролировался диетой. Их можно использовать у пациентов с подагрой и ХБП. Так что это исследование не является «фазой испытаний».

Пациент мог официально купить это лекарство в аптеке для личного применения по рецепту врача. Дозировка будет правильно подобрана врачом в зависимости от уровня мочевой кислоты и каждого клинического состояния.

Процедуры и протокол

Сначала возьмут кровь, затем в зависимости от клинических данных пациента и уровня мочевой кислоты в крови назначат либо аллопуринол, либо фебуксостат. Через 6 месяцев и каждые 6 месяцев после определения уровня мочевой кислоты в крови, а также дополнительные биохимические анализы. В течение этого времени пациент будет иметь доступ к своему врачу для мониторинга клинического состояния. Через 30 месяцев будет сдан итоговый экзамен.

Незнакомые процедуры Не объявлены.

Протокол:

1) Включающая рандомизацию неслепым методом дважды: сначала для приема либо аллопуринола, либо фебуксостста, затем для достижения целевого уровня мочевой кислоты.

Важно, чтобы ни пациент, ни врач не знали, какой из двух препаратов дается изначально. Эта информация будет в файлах исследователя, но исследователи не будут просматривать эти файлы до тех пор, пока исследование не будет завершено.

Медицинские работники будут очень внимательно следить за участниками во время исследования. Если врача беспокоит действие препарата, исследователь выясняет, какое лекарство получают пациенты, и вносит изменения.

Если врач обнаружит, что используемое лекарство не оказывает желаемого эффекта или не в той степени, в которой он хотел бы его иметь, врач применит «лекарство спасения», изменит дозировку или переключится на другую. Если пациент обнаружит, что Препарат, который тестируется, не останавливает его / ее боль, и ему очень неудобно, поэтому исследователь может использовать спасательное лекарство, чтобы сделать пациента более комфортным.

Пациент получит лечение своего состояния в соответствии с международными рекомендациями.

Исследователь возьмет кровь из руки с помощью шприца и иглы. Каждый раз будет браться около 5 мл крови. Всего за 6 месяцев уйдет около 50 мл. По окончании исследования, через 3 года, любой оставшийся образец крови будет уничтожен.

Описание процесса. В ходе исследования пациент совершает 7 визитов в клинику. После подтверждения контактных данных и приемлемости и после получения информированного согласия врач проведет медицинский осмотр, а затем возьмет кровь для лабораторного измерения мочевой кислоты в сыворотке крови, креатинина для расчета рСКФ-EPI и обычных биохимических тестов.

• При первом посещении у пациента с помощью шприца будет взято небольшое количество крови, равное примерно чайной ложке. Эта кровь будет проверена на концентрацию мочевой кислоты. Исследователи также зададут пациенту несколько вопросов об общем состоянии здоровья пациента и измерят его рост и вес.
• При следующем посещении, которое будет через две недели, пациенту снова зададут несколько вопросов о его здоровье, после чего ему дадут либо тестируемый препарат, либо препарат, который в настоящее время используется для снижения мочевой кислоты в крови пациента. .
• Через 4 недели он/она вернется в клинику для анализа крови. Это прояснит действие препарата, и тогда его/ее визиты будут каждые 6 месяцев.

Продолжительность Исследование проводится в общей сложности в течение 36 месяцев. За это время пациенту необходимо будет приходить в клинику/больницу/ не менее 7 дней, по 1,5-2 часа каждый день. Исследователи хотели бы встретиться с ним/ней через три месяца после последнего визита пациента в клинику для заключительного осмотра.

Всего пациенту будет предложено прийти в клинику 8 раз (7+1) за 30 месяцев. По истечении 30 месяцев исследование будет завершено.

Побочные эффекты

Как уже упоминалось, эти препараты могут иметь некоторые нежелательные эффекты при низком целевом уровне. Это может вызвать боль. Возможно, это также может вызвать некоторые проблемы, о которых команда не знает. Тем не менее, врач будет внимательно следить за пациентом и отслеживать любые нежелательные эффекты или любые проблемы. Врач может использовать некоторые другие лекарства для уменьшения симптомов побочных эффектов или реакций. Или врач может прекратить использование одного из них или перейти с аллопуринола на фебуксостат или наоборот. Если это необходимо, врач должен обсудить это вместе с пациентом, и пациент всегда будет консультироваться, прежде чем врач перейдет к следующему шагу.

Риски

Принимая участие в этом исследовании, возможно, что пациент будет подвергаться большему риску, чем в противном случае. Существует, например, риск того, что его/ее болезнь не поправится и что новое лекарство не будет работать даже так хорошо, как старое. Однако, если лекарство не работает и симптомы подагры не уменьшаются в течение 4 недель, исследователи подберут дозировку индивидуально или перейдут на другую, которая сделает пациентку более комфортной.

Хотя вероятность этого очень мала, пациент все равно должен знать о такой возможности. Врач должен попытаться уменьшить вероятность возникновения этого события, но если произойдет что-то непредвиденное, врач окажет пациенту необходимую ему медицинскую помощь.

Предоставляется шаблон формы информированного согласия для согласия на хранение и использование в будущем.

Статистические методы Данные будут вводиться и анализироваться с использованием соответствующих статистических показателей. Категориальные данные были представлены в виде числа и процента. Непрерывные данные представлены как среднее значение и стандартное отклонение (SD) при нормальном распределении или медиана и межквартильный размах (IQR) при ненормальном распределении. Критерий Стьюдента используется для сравнения среднего и медианы соответственно. Множественная логистическая регрессия используется для оценки скорректированного риска побочных эффектов и сердечно-сосудистых. Значение P менее 0,05 считается значимым.

Этические соображения

Протокол исследования рассмотрен этическим комитетом Национальной медицинской академии последипломного образования имени Шупика, Киев, Украина. Будет предоставлено информированное согласие на клинический проект, а также информированное согласие на хранение образцов.

Возмещение расходов Исследователи и спонсор не будут давать пациенту никаких денег или других подарков для участия в этом исследовании.

Трансляция знаний Полученные данные будут представлены в ISN в виде отчета и оригинальной статьи, а также в многопрофильный медицинский журнал «ПОЧКИ» в Украине. Окончательные данные будут распространены на научных конференциях в Украине и международных встречах. EULAR будет проинформирован о полученных результатах.

Исследовательская команда

Многопрофильная команда обеспечит достижение целей этого проекта. Работает 4 профессиональных центра, каждый из которых возглавляют проф. нефрологии с ревматологической базой: проф. Синченко О.В., проф. Головач И.Ю., асс. проф. Бевзенко Т.Б. и проф. Иванов Д.Д. Все центры имеют в своем составе отделения с хорошо образованным опытным персоналом и сертифицированными лабораториями и оборудованием. Для всех 4 центров будет использоваться единая стандартизация. Команду технической поддержки окажет Национальная медицинская академия последипломного образования. Всего 18 человек.

Институциональная среда База обучения в Национальной медицинской академии последипломного образования идеально подходит для удовлетворения потребностей проекта. Это крупнейшая и наиболее опытная организация в клинических проектах. Тем не менее, это исследование в основном будет проводиться в 4 основных центрах нефрологии и ревматологии, которые уже имеют опыт и предварительные результаты для этой когорты пациентов.

Значимость

Для пациентов:

Если пациент примет участие в этом исследовании, он / она получит следующие преимущества: лечение будет проводиться в соответствии с международными рекомендациями для достижения максимального эффекта от подагры и ХБП, которые, вероятно, имели пациенты с меньшим количеством побочных эффектов; длительное наблюдение может дать ему/ей возможность управлять болезнью должным образом. Пациент может не получить никакой пользы, но его/ее участие, вероятно, поможет нам найти ответ на вопрос исследования. На данном этапе исследования может не быть никакой пользы для общества, но будущие поколения, скорее всего, выиграют.

Исключительно для пациентов в Украине. По данным нашего центра каждый третий пациент с заболеваниями почек в Украине имеет уровень мочевой кислоты более 420. Правильная тактика выбора такого больного будет иметь медико-социальное значение

Для специалистов:

Следователи ответят на следующие вопросы:

• Нужно ли врачу контролировать высокий уровень мочевой кислоты у пациентов с ХБП без подагры?
• Зависят ли новые проявления подагры от уровня УМК как при подагре, так и при ХБП?
• Какие цели являются безопасными для уровней МК у пациентов с ХБП с подагрой и без подагры?

Для рекомендаций ISN и EULAR:

- исследователи ожидают получить оптимальную практику терапии, снижающую уровень мочевой кислоты, для сохранения почечной функции на основе уровня мочевой кислоты в сыворотке у пациентов с ХБП с подагрой/без подагры и пациентов с подагрой без ХБП