Der Einfluss einer harnsäuresenkenden Therapie auf die Nierenfunktion (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Hintergrund und Begründung Im erweiterten aktualisierten EULAR-Bericht von 2016 heißt es [2], dass bei Patienten unter ULT der SUA-Spiegel überwacht und auf < 6 mg/dL (360 µmol/L) gehalten werden sollte. Für Patienten mit schwerer Gicht (Tophi, chronische Arthropathie, häufige Attacken) wird ein niedrigerer SUA-Zielwert (< 5 mg/dL; 300 µmol/L) empfohlen, um eine schnellere Auflösung der Kristalle zu ermöglichen, bis zur vollständigen Auflösung der Kristalle und zum Abklingen der Gicht [5]. Ein SUA-Spiegel < 3 mg/dL (180 µmol/L) wird langfristig nicht empfohlen. Und unter den EULAR-Vorschlägen für zukünftige Forschung wird die optimale Dauer für die Prophylaxe akuter Attacken zu Beginn von ULT, die Langzeitwirkung sehr niedriger Harnsäurespiegel auf das Zentralnervensystem, die Auswirkung von ULT auf die Nierenfunktion erwähnt.

Seit 2013 behandelt es 2 Gruppen von erwachsenen Kaukasiern mit Gicht und mit chronischer Nierenerkrankung ohne Gicht, um einen SUA-Spiegel von weniger als <5 mg/dL anzustreben; 300 µmol/L. Die vorläufigen Ergebnisse wurden auf dem 50. ERA-EDTA-Kongress (2015) mündlich präsentiert und zeigten, dass eine mindestens 1-jährige Behandlung mit Febuxostat die GFR- und Blutdruckkontrolle bei Patienten mit asymptomatischer HU bei nicht-diabetischer CKD 2-3 verbessert. Das ultraniedrige SUA-Ziel war ein Vorteil mit häufigeren Nebenwirkungen.

Unter Berücksichtigung der weiten Verbreitung von CKD, Gicht und der Verfügbarkeit von ULT ist es sinnvoll, die Möglichkeiten einer Allopurinol/Febuxostat-Therapie bei diesen Patienten zu ermitteln. Die geplante Forschung sollte in der Primärversorgung durchgeführt werden.

Methoden Das Hauptkonzept dieser Studie ist das POEM-Design (Patient Oriented Evidence that Matters), das ein weit verbreitetes klinisches Problem für Hausärzte und Nephrologen anspricht. Dies wird in ihrer Praxis auf patientenorientierte Ergebnisse stoßen, die das Potenzial haben, die medizinische Praxis zu verändern, wenn die Ergebnisse valide und anwendbar sind.

IMPULsKF ist eine klinische randomisierte prospektive kontrollierte offene multizentrische Studie, die 180 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip (zufällig) parallelen Gruppen zuweist. Diese Patienten mit hohem SUA-Spiegel (>8 mg/dL; 480 µmol/L) werden in 2 Arme (90+90) 1) mit Gicht (EULAR-Kriterien) und 2) ohne Gicht, aber mit Vorliegen von CKD 1 eingeteilt -4). Es gibt 2 SUA-Zielwerte in jeder Gruppe, nämlich 5 mg/dl (300 µmol/l) und ultraniedrige SUA < 3 mg/dl (180 µmol/l), die entweder mit Allopurinol oder Febuxostat erreicht werden. Die erhaltenen Daten werden mit der Kontrollgruppe (45 mit Gicht ohne CNE und 45 mit CNE) verglichen.

Arme mit ultraniedrigem und normalem UA-Niveau werden gleichzeitig in diese Gruppen aufgenommen und nachbeobachtet, die durch ein zufälliges Verfahren ausgewählt werden. Die grundlegende Studiendauer beträgt 36 Monate, einschließlich 3 Monate Rekrutierungsphase und 3 Monate Post-Trial-Analyse.

Die erhaltenen Daten werden von professionellen medizinischen Statistikern analysiert, um eGFR- und Albuminurie-Trends darzustellen, die auf Folgendem basieren: NNT-abhängige Ziel-SUA-Spiegel, ARR, Wahrscheinlichkeitsverhältnis, positiver prädiktiver Wert, Odds Ratio und statistische Unterschiede zwischen Gruppen, die Sensitivität und Spezifität beider Arme vergleichen Behandlung.

Primäre und sekundäre Ergebnisse

Das primäre Ergebnis ist der Vergleich der Vorteile von ULT gegenüber 2 verschiedenen Zielen in

1. Klinische Reduktion des Neuauftretens einer akuten Gicht
2. Vorbeugung einer Verschlechterung der Nierenfunktion durch eGFR-Messung
3. Schätzung der CKD-Prognose anhand von eGFR und A-Level. Die sekundären Ergebnisse sind Vergleichsvorteile von ULT gegenüber 2 verschiedenen Zielen in

a) Verringerung des kardiovaskulären Risikos b) Status des zentralen und peripheren Nervensystems c) Vergleich von Wirksamkeit, Nebenwirkungen und Kosten-Nutzen zwischen Allopurinol und Febuxostat d) Einfluss von ACEI/ARB auf die durch Allopurinol/Febuxostat korrigierten SUA-Spiegel in verschiedenen CKD-Stadien

Einschluss-/Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien: ambulante erwachsene Probanden mit Hyperurekämie (SUA-Wert über 8 mg/dL (480 µmol/L) entweder mit Gicht oder gichtfreier CKD 1-4 Stadien Ausschlusskriterien: CKD 5, schwere Formen assoziierter Komorbiditäten und kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Herzinsuffizienz III-IV NYHA, Schlaganfall, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Adipositas mit einem BMI über 30 kg/m2, Bluthochdruck 3. Grades, insulinabhängige DM und jede Art von Krebs, Themen der stationären Intensivstation.

Confounder/Kovariaten.

Es gibt 4 unabhängige Zentren, die in dieses Projekt aufgenommen werden.

PI - Vertrag (Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Standort Arztpraxis Prof. D.Ivanov)

Unterauftrag (Liman National Medical University)

Unterauftrag (SSA "Wissenschaftliches und praktisches Zentrum für klinische und präventive Medizin")

Subunternehmer (Klinisches Krankenhaus Feofaniya)

Rekrutierungs-/Stichprobenmethode; Berechnung der Stichprobengröße (basierend auf den Empfehlungen der WHO

Auswahl der Teilnehmer Die Forscher laden Erwachsene mit hohem Harnsäurespiegel im Blut mit oder ohne Gicht und chronischer Nierenerkrankung, die die genannten Kliniken besuchen, zur Teilnahme an der Studie ein. Es werden keine neuen Arzneimittel verwendet.

Freiwillige Teilnahme

Die Teilnahme an dieser Studie ist vollkommen freiwillig. Jeder Patient kann später seine Meinung ändern und die Teilnahme beenden, auch wenn er zuvor zugestimmt hat.

Informationen zum Studienmedikament: Allopurinol 300 mg und Febuxostat 80-120 mg

Diese Medikamente wurden in der Ukraine offiziell für die Verwendung in einer klinischen Eignungssituation zugelassen. Sie waren zuvor bei Menschen mit erhöhtem Harnsäurespiegel getestet worden, der durch die Ernährung nicht erfolgreich kontrolliert werden konnte. Sie könnten bei Patienten mit Gicht und CKD eingesetzt werden. Diese Forschung ist also nicht die "Phase der Erprobung".

Der Patient kann dieses Medikament offiziell in der Apotheke für seinen persönlichen Gebrauch nach ärztlicher Verschreibung kaufen. Die Dosierung wird vom Arzt entsprechend dem Harnsäurespiegel und dem jeweiligen klinischen Status richtig individuell angepasst.

Verfahren und Protokoll

Zuerst wird die Blutprobe entnommen, dann wird je nach klinischen Daten des Patienten und Harnsäure-Blutspiegel entweder Allopurinol oder Febuxostat verschrieben. In 6 Monaten und alle 6 Monate nach der Harnsäure werden Blutwerte sowie optionale biochemische Tests durchgeführt. Während dieser Zeit hat der Patient Zugang zu seinem Arzt zur Überwachung des klinischen Status. Nach 30 Monaten erfolgt die Abschlussprüfung.

Unbekannte Verfahren Nicht deklariert.

Protokoll:

1) Einschließlich Randomisierung, nicht verblindet, zweimal verwendet: zuerst für die Einnahme von entweder Allopurinol oder Febuxostst, dann für das Erreichen des Ziel-Harnsäurespiegels.

Wichtig ist, dass weder Patient noch Arzt wissen, welches der beiden Medikamente initial verabreicht wird. Diese Informationen befinden sich in den Akten des Ermittlers, aber die Forscher werden diese Akten erst nach Abschluss der Recherche einsehen.

Das medizinische Personal wird die Teilnehmer während der Studie sehr sorgfältig betreuen. Wenn der Arzt besorgt ist, was das Medikament bewirkt, wird der Ermittler herausfinden, welches Medikament die Patienten erhalten, und Änderungen vornehmen.

Wenn der Arzt feststellt, dass das verwendete Medikament nicht die gewünschte Wirkung hat oder nicht in dem von ihm gewünschten Ausmaß, wird der Arzt ein „Rettungsmedikament“ anwenden, die Dosierung ändern oder auf ein anderes umstellen Das getestete Medikament lindert seine Schmerzen nicht und es ist sehr unangenehm für ihn. Daher kann der Forscher das Notfallmedikament verwenden, um es dem Patienten angenehmer zu machen.

Der Patient wird gemäß internationalen Richtlinien behandelt.

Der Forscher wird mit einer Spritze und einer Nadel Blut aus dem Arm entnehmen. Es werden jeweils ca. 5 ml Blut abgenommen. Insgesamt werden in 6 Monaten etwa 50 ml eingenommen. Am Ende der Forschung, in 3 Jahren, wird jede übrig gebliebene Blutprobe vernichtet.

Beschreibung des Prozesses Während der Untersuchung macht der Patient 7 Besuche in der Klinik. Nach Bestätigung der Kontaktdaten und der Eignung und nach Einholung der Einverständniserklärung führt der Arzt eine Gesundheitsuntersuchung durch und entnimmt dann Blut für eine Labormessung der Serum-Harnsäure, des Kreatinins zur Berechnung des eGFR-EPI und routinemäßiger biochemischer Tests.

• Beim ersten Besuch wird dem Patienten mit einer Spritze eine kleine Menge Blut, etwa ein Teelöffel, entnommen. Dieses Blut wird auf die Konzentration von Harnsäure getestet. Die Ermittler stellen dem Patienten auch einige Fragen zum allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten und messen, wie groß er/sie ist und wie viel er/sie wiegt.
• Beim nächsten Besuch, der zwei Wochen später stattfindet, werden dem Patienten erneut einige Fragen zu seinem Gesundheitszustand gestellt und dann wird ihm entweder das Testmedikament oder das Medikament verabreicht, das derzeit zur Senkung der Harnsäure im Blut des Patienten verwendet wird .
• Nach 4 Wochen kommt er/sie für einen Bluttest in die Klinik zurück. Dies wird die Wirkung des Medikaments klären und dann werden seine/ihre Besuche alle 6 Monate stattfinden.

Dauer Die Forschung erstreckt sich über insgesamt 36 Monate. Während dieser Zeit muss der Patient mindestens 7 Tage lang für 1,5 bis 2 Stunden täglich in die Klinik/das Krankenhaus/kommen. Die Prüfärzte würden ihn gerne drei Monate nach dem letzten Klinikbesuch des Patienten zu einer abschließenden Kontrolle treffen.

Insgesamt wird der Patient gebeten, in 30 Monaten 8 Mal (7+1) in die Klinik zu kommen. Nach 30 Monaten ist die Forschung abgeschlossen.

Nebenwirkungen

Wie bereits erwähnt, können diese Medikamente in niedrigen Zielkonzentrationen einige unerwünschte Wirkungen haben. Es kann Füllschmerzen verursachen. Es ist möglich, dass es auch einige Probleme verursacht, die dem Team nicht bekannt sind. Der Arzt wird jedoch die Patienten aufmerksam verfolgen und alle unerwünschten Wirkungen oder Probleme im Auge behalten. Der Arzt kann andere Arzneimittel anwenden, um die Symptome der Nebenwirkungen oder Reaktionen zu lindern. Oder der Arzt kann die Anwendung von Allopurinol abbrechen oder von Allopurinol auf Febuxostat umstellen oder umgekehrt. Wenn dies erforderlich ist, sollte der Arzt dies gemeinsam mit dem Patienten besprechen, und der Patient wird immer konsultiert, bevor der Arzt mit dem nächsten Schritt fortfährt.

Risiken

Durch die Teilnahme an dieser Forschung ist es möglich, dass der Patient einem größeren Risiko ausgesetzt ist, als er es sonst wäre. Es besteht zum Beispiel die Gefahr, dass sich seine Krankheit nicht bessert und das neue Medikament nicht so gut wirkt wie das alte. Wenn das Medikament jedoch nicht wirkt und die Gichtzeichen nicht innerhalb von 4 Wochen zurückgehen, werden die Prüfärzte die Dosierung individuell anpassen oder auf eine andere umstellen, die den Patienten angenehmer macht.

Obwohl die Wahrscheinlichkeit, dass dies passiert, sehr gering ist, sollte sich der Patient dennoch dieser Möglichkeit bewusst sein. Der Arzt sollte versuchen, die Wahrscheinlichkeit des Auftretens dieses Ereignisses zu verringern, aber wenn etwas Unerwartetes passiert, wird der Arzt dem Patienten die medizinische Versorgung zukommen lassen, die er/sie benötigt.

Eine Vorlage für das Einwilligungsformular für die Einwilligung zur Speicherung und zukünftigen Verwendung wird bereitgestellt.

Statistische Verfahren Die Erfassung und Auswertung der Daten erfolgt mittels geeigneter statistischer Verfahren. Kategoriale Daten wurden als Anzahl und Prozentsatz dargestellt. Kontinuierliche Daten werden als Mittelwert und Standardabweichung (SD) dargestellt, wenn sie normalverteilt sind, oder als Median und Interquartilbereich (IQR), wenn sie nicht normalverteilt sind. Der Student's t-Test wird für den Vergleich von Mittelwert bzw. Median verwendet. Multiple logistische Regression wird verwendet, um das angepasste Risiko von Nebenwirkungen und kardiovaskulären Nebenwirkungen zu bewerten. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wird als signifikant angesehen.

Ethische Überlegungen

Das Studienprotokoll wird von der Ethikkommission der Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education Kiew, Ukraine, überprüft. Eine informierte Zustimmung zum klinischen Projekt sowie eine informierte Zustimmung zur Probenlagerung werden bereitgestellt.

Erstattungen Die Prüfer und Sponsoren geben dem Patienten kein Geld oder andere Geschenke, um an dieser Forschung teilzunehmen.

Wissensübersetzung Die erhaltenen Daten werden dem ISN als Bericht und Originalartikel sowie der multidisziplinären medizinischen Zeitschrift „KIDNEYS“ in der Ukraine vorgelegt. Die endgültigen Daten werden an wissenschaftliche Konferenzen in der Ukraine und internationale Treffen weitergegeben. EULAR wird über die erzielten Ergebnisse informiert.

Forschungsgruppe

Ein multidisziplinäres Team stellt sicher, dass die Ziele dieses Projekts erreicht werden. Es gibt 4 professionelle Zentren, die jeweils von Prof. in Nephrologie mit rheumatologischen Einrichtungen geleitet werden: Prof. Sinjchenko OV, Prof. Golovach IYu, Ass. Prof. Bevzenko TB und Prof. Ivanov DD. Alle Zentren umfassen Abteilungen mit gut ausgebildeten, erfahrenen Mitarbeitern und zertifizierten Labors und Geräten. Für alle 4 Zentren wird eine einheitliche Standardisierung verwendet. Das technische Support-Team wird von der National Medical Academy of Postgraduate Education bereitgestellt. Insgesamt sind es 18 Personen.

Institutionelles Umfeld Das Studium innerhalb der National Medical Academy of Postgraduate Education anzusiedeln, ist perfekt geeignet, um den Bedürfnissen des Projekts gerecht zu werden. Es ist die größte und erfahrenste Organisation in klinischen Projekten. Diese Studie wird jedoch hauptsächlich in 4 Hauptzentren für Nephrologie und Rheumatologie durchgeführt, die bereits Erfahrungen und vorläufige Ergebnisse in dieser Kohorte von Patienten gesammelt haben.

Bedeutung

Für Patienten:

Wenn der Patient an dieser Forschung teilnimmt, hat er/sie die folgenden Vorteile: Die Behandlung wird gemäß internationalen Richtlinien bereitgestellt, um eine maximale Wirkung für Gicht- und CNE-Patienten zu erzielen, die wahrscheinlich weniger Nebenwirkungen hatten; Eine Langzeitnachsorge könnte ihm/ihr die Möglichkeit geben, die Krankheit richtig zu behandeln. Es mag für den Patienten keinen Nutzen geben, aber seine/ihre Teilnahme wird uns wahrscheinlich helfen, die Antwort auf die Forschungsfrage zu finden. In diesem Stadium der Forschung ergibt sich möglicherweise kein Nutzen für die Gesellschaft, aber zukünftige Generationen werden wahrscheinlich davon profitieren.

Für Patienten in der Ukraine ausnahmsweise. Laut unserem Zentrum hat jeder dritte Patient mit Nierenerkrankungen in der Ukraine einen Harnsäurespiegel von mehr als 420. Wählen Sie die richtige Taktik, die für einen solchen Patienten medizinische und soziale Bedeutung haben wird

Für Spezialisten:

Folgende Fragen beantworten die Ermittler:

• Muss der Arzt hohe Harnsäurespiegel bei CNE-Patienten ohne Gicht kontrollieren?
• Hängt das neue Auftreten von Gicht sowohl bei Gicht- als auch bei CNE-Objekten vom SUA-Wert ab?
• Welche Ziele sind Sicherheiten für SUA-Spiegel bei Patienten mit CKD mit Gicht und ohne Gicht?

Für ISN- und EULAR-Richtlinien:

- Die Prüfärzte erwarten, die optimale Therapiepraxis zur Senkung der Harnsäure zur Aufrechterhaltung der Nierenfunktion basierend auf dem Serum-Harnsäurespiegel bei CNE-Patienten mit Gicht/ohne Gicht und Patienten mit Gicht ohne CNE zu erhalten