El impacto de la terapia de reducción de urato en la función renal (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Antecedentes y justificación El informe actualizado EULAR ampliado de 2016 establece [2] que para los pacientes en ULT, el nivel de SUA debe controlarse y mantenerse en <6 mg/dL (360 µmol/L). Se recomienda un objetivo de SUA más bajo (<5 mg/dL; 300 µmol/L) para facilitar una disolución más rápida de los cristales en pacientes con gota grave (tofos, artropatía crónica, ataques frecuentes) hasta la disolución total de los cristales y la resolución de la gota [5]. No se recomienda un nivel de SUA <3 mg/dL (180 µmol/L) a largo plazo. Y entre las propuestas de EULAR para futuras investigaciones se menciona la duración óptima para la profilaxis de ataques agudos al iniciar ULT, impacto a largo plazo de niveles muy bajos de urato en el sistema nervioso central, impacto de ULT en la función renal.

Desde 2013, ha estado tratando a 2 grupos de adultos caucásicos con gota y con CKD sin gota para lograr un nivel de SUA inferior a <5 mg/dL; 300 µmol/L. Los resultados preliminares se presentaron oralmente en el 50.º Congreso ERA-EDTA (2015) y mostraron que al menos 1 año de tratamiento con febuxostat mejora el control de la TFG y la PA en pacientes con HU asintomática en ERC 2-3 no diabéticos. El objetivo SUA ultra bajo fue un beneficio con efectos secundarios más frecuentes.

Teniendo en cuenta la generalización de la ERC, la gota y la disponibilidad de ULT, será razonable determinar las posibilidades del tratamiento con alopurinol/febuxostat en estos pacientes. La investigación planificada debe realizarse al servicio de la atención primaria.

Métodos El concepto principal de este ensayo es el diseño POEM (Evidencia que importa orientada al paciente) que aborda un problema clínico generalizado para los médicos de atención primaria y los nefrólogos. Esto encontrará en su práctica utiliza resultados orientados al paciente que tienen el potencial de cambiar la práctica médica si los resultados son válidos y aplicables.

IMPULsKF es un ensayo clínico multicéntrico, abierto, controlado, prospectivo, aleatorizado, que asigna aleatoriamente (al azar) 180 participantes en grupos paralelos. Estos pacientes con nivel elevado de SUA (>8 mg/dL; 480 µmol/L) se van a dividir en 2 brazos (90+90) 1) con gota (criterios EULAR) y 2) sin gota pero con presencia de ERC 1 -4). Habrá 2 niveles objetivo de SUA en cada grupo como 5 mg/dL (300 µmol/L) y SUA ultrabajo <3 mg/dL (180 µmol/L) logrados con alopurinol o febuxostat. Los datos obtenidos se compararán con el grupo control (45 con gota sin ERC y 45 con ERC).

Los brazos de nivel UA ultrabajo y normal reciben inscripción y seguimiento simultáneos en estos grupos que se seleccionarán mediante un proceso aleatorio. La duración básica del estudio será de 36 meses, incluidos 3 meses de período de reclutamiento y 3 meses de análisis posterior al ensayo.

Los datos obtenidos serán analizados por estadísticos médicos profesionales para presentar la eGFR y las tendencias de albuminuria se basan en lo siguiente: NNT según los niveles objetivo de SUA, ARR, cociente de probabilidad, valor predictivo positivo, razón de probabilidades y diferencias estadísticas entre grupos que comparan la sensibilidad y la especificidad de ambos brazos. tratamiento.

Resultados primarios y secundarios

El resultado primario es la comparación de los beneficios de ULT con 2 objetivos diferentes en

1. Reducción clínica de la nueva aparición de gota aguda
2. prevención del empeoramiento de la función renal mediante la medición de eGFR
3. estimar el pronóstico de CKD por eGFR y nivel A Los resultados secundarios son los beneficios de comparación de ULT con 2 objetivos diferentes en

a) disminución del riesgo cardiovascular b) estado del sistema nervioso central y periférico c) comparación de eficacia, efectos secundarios y costo-utilidad entre alopurinol y febuxostat d) impacto de IECA/ARB en los niveles de SUA corregidos por alopurinol/febuxostat en diferentes estadios de ERC

Criterios de inclusión/exclusión

Criterios de inclusión: sujetos adultos ambulatorios con hiperurecemia (nivel de SUA superior a 8 mg/dL (480 µmol/L) con gota o sin gota ERC 1-4 estadios Criterios de exclusión: ERC 5, formas graves de comorbilidades asociadas y factores de riesgo cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardiaca III-IV NYHA, ictus, arteriopatía periférica, obesidad con IMC superior a 30 kg/m2, hipertensión grado 3, DM insulinodependiente y cualquier tipo de cáncer, sujetos hospitalizados en unidades de cuidados intensivos.

Confundidores/covariables.

Hay 4 centros independientes que se inscribirán en este proyecto.

PI - contrato (Academia Médica Nacional Shupyk de Educación de Posgrado, ubicación Práctica Médica Prof. D.Ivanov)

Subcontrato (Universidad Nacional Médica de Liman)

Subcontrato (SSA “Centro Científico y Práctico de Medicina Clínica y Preventiva”)

Subcontrato (Hospital Clínico Feofaniya)

Método de reclutamiento/muestreo; cálculo del tamaño de la muestra (basado en las recomendaciones de la OMS)

Selección de participantes Los investigadores están invitando a participar en la investigación a los adultos con alto nivel de ácido úrico en sangre con o sin gota y enfermedad renal crónica que asisten a las clínicas mencionadas. No se utilizará ningún medicamento nuevo.

Participacion voluntaria

La participación en esta investigación es totalmente voluntaria. Cada paciente puede cambiar de opinión más tarde y dejar de participar aunque haya aceptado antes.

Información sobre el fármaco de prueba: alopurinol 300 mg y febuxostat 80-120 mg

Estos medicamentos fueron aprobados oficialmente en Ucrania para su uso en situaciones clínicas de elegibilidad. Se habían probado antes con personas que tenían un nivel elevado de ácido úrico que no se controlaba con éxito con la dieta. Podrían usarse en pacientes con gota y ERC. Así que esta investigación no es la "fase de prueba".

El paciente puede comprar este medicamento oficialmente en farmacia para su uso personal según prescripción médica. La posología será correctamente individualizada por el médico según el nivel de ácido úrico y cada estado clínico.

Procedimientos y Protocolo

Primero se tomará la muestra de sangre, luego de acuerdo con los datos clínicos del paciente y el nivel de ácido úrico en sangre se prescribirá alopurinol o febuxostat. A los 6 meses y cada 6 meses después se realizará el nivel de ácido úrico en sangre, así como pruebas bioquímicas opcionales. Durante este tiempo el paciente tendrá acceso a su médico para el seguimiento del estado clínico. A los 30 meses se realizará el examen final.

Procedimientos desconocidos No declarado.

Protocolo:

1) Se usó dos veces la aleatorización no cegada: primero para tomar alopurinol o febuxostst, luego para alcanzar el nivel de ácido úrico objetivo.

Es importante que ni el paciente ni el médico sepan cuál de los dos fármacos se administra inicialmente. Esta información estará en los archivos del investigador, pero los investigadores no verán estos archivos hasta que la investigación haya terminado.

Los trabajadores de la salud cuidarán a los participantes con mucho cuidado durante el estudio. Si el médico está preocupado por lo que está haciendo el medicamento, el investigador averiguará qué medicamento están recibiendo los pacientes y hará cambios.

Si el médico descubre que el medicamento que se está utilizando no tiene el efecto deseado, o no en la medida en que él desea que lo tenga, el médico utilizará un "medicamento de rescate", cambiará la dosis o cambiará a otro Si el paciente encuentra que el El medicamento que se está probando no detiene su dolor y es muy incómodo para él, por lo que el investigador puede usar el medicamento de rescate para que el paciente se sienta más cómodo.

El paciente recibirá el tratamiento de su condición de acuerdo a lineamientos internacionales.

El investigador extraerá sangre del brazo con una jeringa y una aguja. Cada vez se tomarán unos 5 ml de sangre. En total, se tomarán unos 50 ml en 6 meses. Al final de la investigación, en 3 años, cualquier muestra de sangre sobrante será destruida.

Descripción del Proceso Durante la investigación el paciente realiza 7 visitas a la clínica. Tras la confirmación de los datos de contacto y la elegibilidad y después de obtener el consentimiento informado, el médico llevará a cabo un examen de salud y luego extraerá sangre para una medición de laboratorio de ácido úrico sérico, creatinina para el cálculo de eGFR-EPI y pruebas bioquímicas de rutina.

• En la primera visita, se extraerá una pequeña cantidad de sangre, equivalente a una cucharadita, del brazo del paciente con una jeringa. Esta sangre se analizará para determinar la concentración de ácido úrico. Los investigadores también le harán al paciente algunas preguntas sobre su salud general y medirán su estatura y su peso.
• En la próxima visita, que será dos semanas después, se le volverán a hacer algunas preguntas al paciente sobre su salud y luego se le administrará el fármaco de prueba o el fármaco que se utiliza actualmente para disminuir el ácido úrico en la sangre del paciente. .
• Después de 4 semanas, volverá a la clínica para hacerse un análisis de sangre. Esto aclarará el efecto de la droga y luego sus visitas serán cada 6 meses.

Duración La investigación se desarrolla a lo largo de 36 meses en total. Durante ese tiempo, será necesario que el paciente venga a la clínica/hospital/al menos 7 días, durante 1,5-2 horas cada día. A los investigadores les gustaría reunirse con él/ella tres meses después de la última visita a la clínica del paciente para un chequeo final.

En total, se le pedirá al paciente que venga 8 veces (7+1) a la clínica en 30 meses. Al final de los 30 meses, la investigación habrá terminado.

Efectos secundarios

Como ya se mencionó, estos medicamentos pueden tener algunos efectos no deseados en un nivel objetivo bajo. Puede hacer que el dolor se llene. Es posible que también pueda causar algunos problemas que el equipo no conoce. Sin embargo, el médico seguirá de cerca al paciente y hará un seguimiento de cualquier efecto no deseado o problema. El médico puede usar otros medicamentos para disminuir los síntomas de los efectos secundarios o reacciones. O el médico puede suspender el uso de uno o cambiar de alopurinol a febuxostat o viceversa. Si esto es necesario, el médico debe analizarlo junto con el paciente y siempre se consultará al paciente antes de pasar al siguiente paso.

Riesgos

Al participar en esta investigación, es posible que el paciente corra un riesgo mayor del que correría de otra manera. Existe, por ejemplo, el riesgo de que su enfermedad no mejore y que el nuevo medicamento no funcione tan bien como el antiguo. Sin embargo, si el medicamento no funciona y los síntomas de la gota no desaparecen en 4 semanas, los investigadores individualizarán la dosis o cambiarán a otra que haga que el paciente se sienta más cómodo.

Si bien la posibilidad de que esto suceda es muy baja, el paciente aún debe ser consciente de la posibilidad. El médico debe tratar de disminuir las posibilidades de que ocurra este evento, pero si sucede algo inesperado, el médico le brindará al paciente la atención médica que necesita.

Se proporciona una plantilla de formulario de consentimiento informado para el consentimiento para almacenamiento y uso futuro.

Métodos estadísticos Los datos se ingresarán y analizarán usando medidas estadísticas apropiadas. Los datos categóricos se presentaron como número y porcentaje. Los datos continuos se presentan como media y desviación estándar (DE) si se distribuyen normalmente o como mediana y rango intercuartílico (RIC) si no se distribuyen normalmente. La prueba t de Student se utiliza para la comparación de la media y la mediana, respectivamente. Se utilizan regresiones logísticas múltiples para evaluar el riesgo ajustado de efectos secundarios y cardiovasculares. Un valor de P inferior a 0,05 se considera significativo.

Consideraciones éticas

El protocolo de estudio es revisado por el comité de ética de la Academia Médica Nacional de Educación de Posgrado de Shupyk en Kiev, Ucrania. Se proporcionará el consentimiento informado para el proyecto clínico, así como el consentimiento informado para el almacenamiento de muestras.

Reembolsos Los investigadores y el patrocinador no le darán al paciente dinero u otros obsequios para participar en esta investigación.

Traducción del conocimiento Los datos obtenidos se presentarán a ISN como informe y artículo original y a la revista médica multidisciplinaria "RIÑONES" en Ucrania. Los datos finales se difundirán en conferencias científicas en Ucrania y reuniones internacionales. Se informará a EULAR sobre los resultados obtenidos.

Equipo de investigación

Un equipo multidisciplinar velará por que se alcancen los objetivos de este proyecto. Hay 4 centros profesionales involucrados, cada uno de ellos dirigido por Prof. en Nefrología con instalaciones de reumatología: Prof. Sinjchenko OV, Prof. Golovach IYu, Prof. Ass Bevzenko TB y Prof. Ivanov DD. Todos los centros incluyen departamentos con personal experimentado bien educado y laboratorios y equipos certificados. Se utilizará la estandarización unificada para los 4 centros. El equipo de soporte técnico será proporcionado por la Academia Nacional de Medicina de educación de posgrado. Hay 18 personas en total.

Entorno institucional Al basar el estudio dentro de la Academia Nacional de Medicina de Posgrado, la Educación se adecua perfectamente para atender las necesidades del proyecto. Es la organización más grande y con mayor experiencia en proyectos clínicos. Sin embargo, este estudio se llevará a cabo principalmente en 4 centros principales de atención de nefrología y reumatología que ya tienen la experiencia y los resultados preliminares en esta cohorte de pacientes.

Significado

Para pacientes:

Si el paciente participa en esta investigación, tendrá los siguientes beneficios: el tratamiento se brindará de acuerdo con las pautas internacionales para lograr el máximo efecto para la gota y la ERC que el paciente probablemente haya tenido con menos efectos secundarios; el seguimiento a largo plazo podría darle la posibilidad de manejar la enfermedad de manera adecuada. Puede que no haya ningún beneficio para el paciente, pero es probable que su participación nos ayude a encontrar la respuesta a la pregunta de investigación. Puede que no haya ningún beneficio para la sociedad en esta etapa de la investigación, pero es probable que las generaciones futuras se beneficien.

Para pacientes en Ucrania excepcionalmente. Según nuestro centro, cada tercer paciente con enfermedad renal en Ucrania tiene un nivel de ácido úrico superior a 420. Elija las tácticas correctas, tal paciente tendrá importancia médica y social.

Para especialistas:

Los investigadores van a responder a las siguientes preguntas:

• ¿Necesita el médico controlar los niveles altos de ácido úrico en pacientes con ERC sin gota?
• ¿La nueva aparición de gota depende del nivel de SUA tanto en los objetos de gota como en los de ERC?
• ¿Cuáles son los objetivos de seguridad para los niveles de SUA en pacientes con ERC con gota y sin gota?

Para las pautas de ISN y EULAR:

- los investigadores esperan obtener la práctica terapéutica óptima para la reducción del ácido úrico para preservar la función renal en función del nivel sérico de ácido úrico en pacientes con ERC con gota/sin gota y pacientes con gota sin ERC