De impact van urinezuurverlagende therapie op de nierfunctie (IMPULsKF) (IMPULsKF)

De achtergrond en grondgedachte In het uitgebreide bijgewerkte EULAR-rapport uit 2016 staat [2] dat voor patiënten op ULT het SUA-niveau moet worden gecontroleerd en gehandhaafd op <6 mg/dL (360 µmol/L). Een lagere SUA-doelwaarde (<5 mg/dL; 300 µmol/L) om sneller oplossen van kristallen mogelijk te maken, wordt aanbevolen voor patiënten met ernstige jicht (tophi, chronische artropathie, frequente aanvallen) totdat de kristallen volledig oplossen en jicht verdwijnt [5]. SUA-niveau <3 mg/dL (180 µmol/L) wordt op lange termijn niet aanbevolen. En onder EULAR-voorstellen voor toekomstig onderzoek wordt de optimale duur genoemd voor profylaxe van acute aanvallen bij het starten van ULT, langetermijnimpact van zeer lage uraatspiegels op het centrale zenuwstelsel, impact van ULT op de nierfunctie.

Sinds 2013 behandelt het 2 groepen blanke volwassenen met jicht en met CKD zonder jicht om een ​​SUA-niveau van minder dan <5 mg/dL te bereiken; 300 µmol/L. De voorlopige resultaten waren mondeling gepresenteerd op het 50e ERA-EDTA-congres (2015) waaruit bleek dat ten minste 1 jaar behandeling met febuxostat de GFR- en BP-controle verbetert bij patiënten met asymptomatische HU bij niet-diabetische CKD 2-3. Ultra laag SUA-doel was een voordeel met vaker voorkomende bijwerkingen.

Rekening houdend met de wijdverbreide CKD, jicht en beschikbaarheid van ULT, zal het redelijk zijn om de mogelijkheden van allopurinol/febuxostat-therapie bij deze patiënten vast te stellen. Het geplande onderzoek moet worden uitgevoerd om te dienen in de eerstelijnszorg.

Methoden Het belangrijkste concept van dit onderzoek is het POEM-ontwerp (Patient Oriented Evidence that Matters), dat een wijdverbreid klinisch probleem aanpakt voor zowel huisartsen als nefrologen. Deze zullen in hun praktijk patiëntgerichte uitkomsten tegenkomen die het potentieel hebben om de medische praktijk te veranderen als de resultaten valide en toepasbaar zijn.

IMPULsKF is een klinisch gerandomiseerd prospectief gecontroleerd open multicenter onderzoek dat willekeurig (toevallig) 180 deelnemers in parallelle groepen verdeelt. Deze patiënten met een hoog SUA-niveau (>8 mg/dL; 480 µmol/L) zullen worden verdeeld in 2 armen (90+90) 1) met jicht (EULAR-criteria) en 2) zonder jicht maar met aanwezigheid van CKD 1 -4). Er zullen 2 beoogde SUA-waarden zijn in elke groep, namelijk 5 mg/dl (300 µmol/l) en ultralage SUA <3 mg/dl (180 µmol/l) bereikt met allopurinol of febuxostat. De verkregen gegevens zullen worden vergeleken met de controlegroep (45 met jicht zonder CKD en 45 met CKD).

Armen op ultralaag en normaal UA-niveau krijgen gelijktijdige inschrijving en follow-up in deze groepen die door een willekeurig proces worden geselecteerd. De duur van de basisstudie zal 36 maanden zijn, inclusief 3 maanden wervingsperiode en 3 maanden post-trial analyse.

De verkregen gegevens zullen worden geanalyseerd door professionele medische statistici om eGFR- en albuminurie-trends te presenteren, gebaseerd op het volgende: NNT afhankelijk van doel-SUA-niveaus, ARR, waarschijnlijkheidsratio Positieve voorspellende waarde, oddsratio en statistische verschillen tussen groepen die de gevoeligheid en specificiteit van beide armen vergelijken behandeling.

Primaire en secundaire uitkomsten

Het primaire resultaat is vergelijkingsvoordelen van ULT met 2 verschillende doelen in

1. Klinische vermindering van een nieuw begin van acute jicht
2. preventie van verslechtering van de nierfunctie door eGFR-meting
3. CKD-prognose schatten op basis van eGFR en A-niveau. De secundaire uitkomsten zijn vergelijkingsvoordelen van ULT met 2 verschillende doelen in

a) cardiovasculaire risicovermindering b) status van het centrale en perifere zenuwstelsel c) vergelijking werkzaamheid, bijwerkingen en kostenutiliteit tussen allopurinol en febuxostat d) impact van ACEI/ARB op SUA-spiegels gecorrigeerd door allopurinol/febuxostat in verschillende CKD-stadia

In-/uitsluitingscriteria

Inclusiecriteria: poliklinische volwassen proefpersonen met hyperurecemie (SUA-niveau hoger dan 8 mg/dL (480 µmol/L) ofwel met jicht of jichtvrij CKD 1-4 stadia Uitsluitingscriteria: CKD 5, ernstige vormen van geassocieerde comorbiditeiten en cardiovasculaire risicofactoren, waaronder hartfalen III-IV NYHA, beroerte, perifere arteriële ziekte, obesitas met een BMI van meer dan 30 kg/m2, hypertensie graad 3, insulineafhankelijke DM en elke vorm van kanker, patiënten op de intensieve afdeling.

Confounders/covariaten.

Er zijn 4 onafhankelijke centra die zullen worden ingeschreven voor dit project.

PI - contract (Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, locatie Medical Practice Prof. D.Ivanov)

Onderaanneming (Liman National Medical University)

Onderaanneming (SSA "Wetenschappelijk en Praktisch Centrum voor Klinische en Preventieve Geneeskunde")

Onderaanneming (Feofaniya klinisch ziekenhuis)

Wijze van werving/bemonstering; berekening van de steekproefomvang (gebaseerd op aanbevelingen van de WHO

Selectie van deelnemers Onderzoekers nodigen de volwassenen met een hoog urinezuurgehalte in het bloed met of zonder jicht en chronische nierziekte die de genoemde klinieken bezoeken uit om deel te nemen aan het onderzoek. Er worden geen nieuwe medicijnen gebruikt.

Vrijwillige deelname

Deelname aan dit onderzoek is geheel vrijwillig. Elke patiënt kan later van gedachten veranderen en stoppen met deelname, zelfs als hij/zij er eerder mee instemde.

Informatie over het proefgeneesmiddel: allopurinol 300 mg en febuxostat 80-120 mg

Deze medicijnen zijn officieel goedgekeurd in Oekraïne voor gebruik in klinische situaties. Ze waren eerder getest bij mensen met een verhoogd urinezuurgehalte dat niet met succes onder controle kon worden gehouden door een dieet. Ze zouden kunnen worden gebruikt bij patiënten met jicht en CKD. Dit onderzoek is dus niet de "proeffase".

Patiënt kan dit geneesmiddel officieel in de apotheek kopen voor persoonlijk gebruik volgens doktersvoorschrift. De dosering zal correct worden geïndividualiseerd door de arts op basis van het urinezuurgehalte en elke klinische status.

Procedures en Protocol

Eerst wordt het bloed afgenomen en vervolgens wordt, afhankelijk van de klinische gegevens van de patiënt en het urinezuurgehalte in het bloed, allopurinol of febuxostat voorgeschreven. In 6 maanden en elke 6 maanden na urinezuur bloedspiegel evenals optionele biochemische tests zullen worden uitgevoerd. Gedurende deze tijd heeft de patiënt toegang tot zijn arts voor monitoring van de klinische status. Na 30 maanden vindt het eindexamen plaats.

Onbekende procedures Niet aangegeven.

Protocol:

1) Met randomisatie niet-geblindeerd twee keer gebruikt: eerst voor het nemen van allopurinol of febuxostst, daarna voor het bereiken van de streefwaarde van urinezuur.

Het is belangrijk dat noch de patiënt, noch de arts weet welke van de twee geneesmiddelen aanvankelijk wordt gegeven. Deze informatie komt in de dossiers van de onderzoeker, maar de onderzoekers zullen deze dossiers pas bekijken nadat het onderzoek is afgerond.

De gezondheidswerkers zullen tijdens het onderzoek zeer zorgvuldig voor de deelnemers zorgen. Als de arts zich zorgen maakt over wat het medicijn doet, zal de onderzoeker uitzoeken welk medicijn patiënten krijgen en wijzigingen aanbrengen.

Als de arts constateert dat het medicijn dat wordt gebruikt niet het gewenste effect heeft, of niet in de mate die hij wenst, zal de arts een "rescuemedicijn" gebruiken, de dosering wijzigen of overschakelen op een ander. medicijn wordt getest, stopt zijn / haar pijn niet en het is erg ongemakkelijk voor hem, dus de onderzoeker kan het reddingsmedicijn gebruiken om de patiënt comfortabeler te maken.

De patiënt krijgt de behandeling van zijn aandoening volgens internationale richtlijnen.

De onderzoeker neemt bloed uit de arm met behulp van een injectiespuit en naald. Er wordt telkens ongeveer 5 ml bloed afgenomen. In totaal zal het in 6 maanden ongeveer 50 ml worden ingenomen. Aan het einde van het onderzoek, over 3 jaar, wordt het overgebleven bloedmonster vernietigd.

Beschrijving van het proces Tijdens het onderzoek brengt de patiënt 7 bezoeken aan de kliniek. Na bevestiging van contactgegevens en geschiktheid en na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming zal de arts een gezondheidsonderzoek uitvoeren en vervolgens bloed afnemen voor een laboratoriummeting van serumurinezuur, creatinine voor berekening van eGFR-EPI en routinematige biochemische tests.

• Bij het eerste bezoek wordt met een injectiespuit een kleine hoeveelheid bloed, gelijk aan ongeveer een theelepel, uit de arm van de patiënt genomen. Dit bloed wordt getest op de concentratie urinezuur. De onderzoekers zullen de patiënt ook enkele vragen stellen over de algemene gezondheid van de patiënt en meten hoe lang hij/zij is en hoeveel hij/zij weegt.
• Bij het volgende bezoek, dat twee weken later zal zijn, worden de patiënt opnieuw enkele vragen gesteld over zijn/haar gezondheid en vervolgens krijgt hij/zij ofwel het testgeneesmiddel ofwel het geneesmiddel dat momenteel wordt gebruikt om urinezuur in het bloed van de patiënt te verminderen. .
• Na 4 weken komt hij/zij terug naar de kliniek voor een bloedafname. Dit zal het effect van het medicijn verduidelijken en vervolgens zullen zijn / haar bezoeken om de 6 maanden plaatsvinden.

Duur Het onderzoek duurt in totaal 36 maanden. Gedurende die tijd moet de patiënt minimaal 7 dagen naar de kliniek/ziekenhuis/ziekenhuis komen, gedurende 1,5-2 uur per dag. De onderzoekers willen hem/haar graag drie maanden na het laatste bezoek van de patiënt aan de kliniek ontmoeten voor een laatste controle.

In totaal wordt de patiënt gevraagd om in 30 maanden 8 keer (7+1) naar de kliniek te komen. Na 30 maanden is het onderzoek afgerond.

Bijwerkingen

Zoals eerder vermeld, kunnen deze medicijnen enkele ongewenste effecten hebben bij een laag doelniveau. Het kan opvulpijn veroorzaken. Het is mogelijk dat het ook problemen veroorzaakt waarvan het team zich niet bewust is. De arts zal de patiënt echter nauwlettend volgen en eventuele ongewenste effecten of problemen in de gaten houden. De arts kan sommige andere geneesmiddelen gebruiken om de symptomen van de bijwerkingen of reacties te verminderen. Of de arts kan het gebruik ervan stopzetten of overschakelen van allopurinol op febuxostat of vice versa. Als dit nodig is, dient de arts dit samen met de patiënt te bespreken en zal de patiënt altijd worden geraadpleegd voordat de arts naar de volgende stap gaat.

Risico's

Door deelname aan dit onderzoek is het mogelijk dat de patiënt een groter risico loopt dan anders het geval zou zijn. Zo bestaat het risico dat zijn/haar ziekte niet beter wordt en dat het nieuwe medicijn niet meer zo goed werkt als het oude. Als het geneesmiddel echter niet werkt en de symptomen van jicht niet binnen 4 weken afnemen, zullen de onderzoekers de dosering individueel aanpassen of overschakelen op een andere die de patiënt meer op zijn gemak zal stellen.

Hoewel de kans dat dit gebeurt erg klein is, moet de patiënt zich toch bewust zijn van de mogelijkheid. De arts moet proberen de kans dat deze gebeurtenis zich voordoet te verkleinen, maar als er iets onverwachts gebeurt, zal de arts de patiënt de medische zorg geven die hij/zij nodig heeft.

Geïnformeerde toestemmingsformuliersjabloon voor toestemming voor opslag en toekomstig gebruik wordt verstrekt.

Statistische methoden De gegevens worden ingevoerd en geanalyseerd met behulp van geschikte statistische maatregelen. Categorische gegevens werden gepresenteerd als aantal en percentage. Continue gegevens worden gepresenteerd als gemiddelde en standaarddeviatie (SD) indien normaal verdeeld of mediaan en interkwartielafstand (IQR) indien niet normaal verdeeld. De Student's t-toets wordt gebruikt voor de vergelijking van respectievelijk gemiddelde en mediaan. Meervoudige logistische regressie wordt gebruikt om het gecorrigeerde risico op bijwerkingen en cardiovasculaire effecten te beoordelen. Een P-waarde van minder dan 0,05 wordt als significant beschouwd.

Ethische overwegingen

Het studieprotocol wordt beoordeeld door de ethische commissie van de Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education in Kiev, Oekraïne. Geïnformeerde toestemming voor klinisch project en geïnformeerde toestemming voor monsteropslag zal worden verstrekt.

Vergoedingen De onderzoekers en sponsor geven de patiënt geen geld of andere giften om aan dit onderzoek deel te nemen.

Kennisvertaling De verkregen gegevens zullen worden gepresenteerd aan ISN als een rapport en origineel artikel en aan het multidisciplinaire medische tijdschrift "KIDNEYS" in Oekraïne. De definitieve gegevens zullen worden verspreid naar wetenschappelijke conferenties in Oekraïne en internationale bijeenkomsten. EULAR wordt geïnformeerd over de verkregen resultaten.

Onderzoeks groep

Een multidisciplinair team zal ervoor zorgen dat de doelstellingen van dit project worden bereikt. Er zijn 4 professionele centra betrokken, elk geleid door Prof in Nefrologie met reumatologische faciliteiten: Prof Sinjchenko OV, Prof Golovach IYu, Ass Prof Bevzenko TB en Prof Ivanov DD. Alle centra bevatten afdelingen met goed opgeleide ervaren spullen en gecertificeerde laboratoria en apparatuur. Uniforme standaardisatie zal worden gebruikt voor alle 4 de centra. Het technische ondersteuningsteam zal worden geleverd door de National Medical Academy voor postdoctoraal onderwijs. Er zijn in totaal 18 personen.

Institutionele omgeving De studie baseren op de National Medical Academy of Postgraduate Education is perfect geschikt om aan de behoeften van het project te voldoen. Het is de grootste en meest ervaren organisatie in klinische projecten. Deze studie zal echter voornamelijk worden uitgevoerd in 4 hoofdcentra voor nefrologie en reumatologie die al de ervaring en voorlopige resultaten hebben opgedaan in dit cohort van patiënten.

Betekenis

Voor patiënten:

Als de patiënt meedoet aan dit onderzoek, heeft hij/zij de volgende voordelen: behandeling zal worden gegeven volgens internationale richtlijnen om een ​​maximaal effect te bereiken voor de jicht- en CKD-patiënt die waarschijnlijk heeft gehad met minder bijwerkingen; langdurige follow-up zou hem/haar de mogelijkheid kunnen geven om de ziekte op de juiste manier te beheersen. Er is misschien geen enkel voordeel voor de patiënt, maar zijn/haar deelname zal ons waarschijnlijk helpen het antwoord op de onderzoeksvraag te vinden. In dit stadium van het onderzoek is er misschien geen enkel voordeel voor de samenleving, maar toekomstige generaties zullen er waarschijnlijk wel van profiteren.

Uitzonderlijk voor patiënten in Oekraïne. Volgens ons centrum heeft elke derde patiënt met een nierziekte in Oekraïne een urinezuurgehalte van meer dan 420. Kies de juiste tactieken, zo'n patiënt zal medisch en maatschappelijk belang hebben

Voor specialisten:

De onderzoekers gaan de volgende vragen beantwoorden:

• moet de arts hoge urinezuurspiegels onder controle houden bij patiënten met CKD zonder jicht?
• is het nieuwe begin van jicht afhankelijk van het SUA-niveau, zowel bij jicht- als CKD-objecten?
• Welke doelen zijn veiligheden voor SUA-niveaus bij patiënten met CKD met jicht en zonder jicht?

Voor ISN- en EULAR-richtlijnen:

- de onderzoekers verwachten de optimale urinezuurverlagende therapiepraktijk te verkrijgen voor het behoud van de nierfunctie op basis van serum urinezuurspiegel bij CKD-patiënten met jicht/zonder jicht en jicht zonder CKD-patiënten