Vliv terapie snižující uráty na funkci ledvin (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Pozadí a zdůvodnění Rozšířená aktualizovaná zpráva EULAR z roku 2016 uvádí [2], že u pacientů na ULT by měla být hladina SUA monitorována a udržována na <6 mg/dl (360 µmol/l). Nižší cílová hodnota SUA (<5 mg/dl; 300 µmol/l) pro usnadnění rychlejšího rozpouštění krystalů se doporučuje u pacientů s těžkou dnou (tofy, chronická artropatie, časté ataky) až do úplného rozpuštění krystalů a vymizení dny [5]. Hladina SUA <3 mg/dl (180 µmol/l) se dlouhodobě nedoporučuje. A mezi návrhy EULAR pro budoucí výzkum je zmíněno optimální trvání profylaxe akutních záchvatů při zahájení ULT, dlouhodobý dopad velmi nízkých hladin urátu na centrální nervový systém, vliv ULT na funkci ledvin.

Od roku 2013 léčí 2 skupiny dospělých bělochů s dnou a s CKD bez dny na cílovou hladinu SUA nižší než <5 mg/dl; 300 umol/l. Předběžné výsledky byly ústně prezentovány na 50. kongresu ERA-EDTA (2015), které ukazují, že alespoň 1letá léčba febuxostatem zlepšuje GFR a kontrolu TK u pacientů s asymptomatickou HU u nediabetického CKD 2-3. Ultra nízký cíl SUA byl přínosem s častějšími vedlejšími účinky.

Vzhledem k rozšířenosti CKD, dny a dostupnosti ULT bude rozumné u těchto pacientů zjistit možnosti léčby allopurinolem/febuxostatem. Plánovaný výzkum by měl sloužit v primární péči.

Metody Hlavním konceptem této studie je POEM design (Pacient Oriented Evidence that Matters), který řeší rozšířený klinický problém pro lékaře primární péče i nefrology. To se ve své praxi setká s využitím výsledků orientovaných na pacienta, které mají potenciál změnit lékařskou praxi, pokud jsou výsledky platné a použitelné.

IMPULsKF je klinická randomizovaná prospektivní kontrolovaná otevřená multicentrická studie, která náhodně (náhodou) přiřadí 180 účastníků v paralelních skupinách. Tito pacienti s vysokou hladinou SUA (>8 mg/dl; 480 µmol/l) budou rozděleni do 2 ramen (90+90) 1) s dnou (kritéria EULAR) a 2) bez dny, ale s přítomností CKD 1 -4). V každé skupině budou 2 cílové hladiny SUA, a to 5 mg/dl (300 µmol/L) a ultranízká SUA <3 mg/dl (180 µmol/L), dosažené buď alopurinolem nebo febuxostatem. Získaná data budou porovnána s kontrolní skupinou (45 s dnou bez CKD a 45 s CKD).

V těchto skupinách, které budou vybrány náhodným procesem, se souběžně registrují a sledují ramena s ultranízkou a normální úrovní UA. Základní délka studia bude 36 měsíců, včetně 3 měsíců náborového období a 3 měsíců post-trial analýzy.

Získaná data budou analyzována profesionálními lékařskými statistiky, aby prezentovali trendy eGFR a albuminurie, které jsou založeny na následujícím: NNT v závislosti na cílových úrovních SUA, ARR, Poměr pravděpodobnosti Pozitivní prediktivní hodnota, Poměr šancí a statistické rozdíly mezi skupinami porovnávajícími citlivost a specifičnost obou ramen léčba.

Primární a sekundární výsledky

Primárním výsledkem je srovnání přínosů ULT se 2 různými cíli v

1. Klinické snížení nového nástupu akutní dny
2. prevence zhoršení funkce ledvin měřením eGFR
3. odhad prognózy CKD pomocí eGFR a úrovně A Sekundárním výsledkem je srovnání přínosů ULT se 2 různými cíli v

a) snížení kardiovaskulárního rizika b) stav centrálního a periferního nervového systému c) srovnání účinnosti, vedlejších účinků a užitné hodnoty mezi alopurinolem a febuxostatem d) vliv ACEI/ARB na hladiny SUA korigované alopurinolem/febuxostatem v různých stádiích CKD

Kritéria zařazení/vyloučení

Kritéria zařazení: ambulantní dospělí jedinci s hyperurekémií (hladina SUA nad 8 mg/dl (480 µmol/l) buď s dnou nebo bez dny CKD 1-4 stadia CKD 5 Kritéria vyloučení: CKD 5, těžké formy přidružených komorbidit a kardiovaskulární rizikové faktory, včetně srdečního selhání III-IV NYHA, cévní mozkové příhody, onemocnění periferních tepen, obezity s BMI nad 30 kg/m2, hypertenze 3. stupně, inzulín-dependentního DM a jakéhokoli druhu rakoviny, pacienti na jednotce intenzivní péče.

Zmatené/kovariáty.

Do tohoto projektu budou zapojena 4 nezávislá centra.

PI - kontrakt (Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, umístění Medical Practice Prof. D.Ivanov)

Subdodavatel (Liman National Medical University)

Subdodávka (SSA "Vědecké a praktické centrum klinické a preventivní medicíny")

Subdodavatel (Feofaniya Clinical Hospital)

Metoda náboru/vzorkování; výpočet velikosti vzorku (na základě doporučení WHO

Výběr účastníků Řešitelé zvou k účasti na výzkumu dospělé s vysokou hladinou kyseliny močové v krvi s dnou a chronickým onemocněním ledvin nebo bez nich, kteří navštěvují uvedené kliniky. Nebude použit žádný nový lék.

Dobrovolná účast

Účast na tomto výzkumu je zcela dobrovolná. Každý pacient si to může později rozmyslet a přestat se účastnit, i když souhlasil dříve.

Informace o zkušebním léku: allopurinol 300 mg a febuxostat 80-120 mg

Tyto léky byly oficiálně schváleny na Ukrajině pro použití v klinické situaci způsobilosti. Byly testovány již dříve u lidí, kteří mají zvýšenou hladinu kyseliny močové, která není úspěšně kontrolována dietou. Mohly by být použity u pacientů s dnou a CKD. Tento výzkum tedy není „fáze pokusu“.

Pacient si mohl tento lék zakoupit oficiálně v lékárně pro vlastní potřebu dle lékařského předpisu. Dávkování bude správně individualizováno lékařem podle hladiny kyseliny močové a každého klinického stavu.

Postupy a protokol

Nejprve bude odebrán vzorek krve, poté dle klinických údajů pacienta a hladiny kyseliny močové v krvi bude předepsán buď alopurinol nebo febuxostat. Za 6 měsíců a každých 6 měsíců po stanovení hladiny kyseliny močové v krvi a volitelné biochemické testy. Během této doby bude mít pacient přístup ke svému lékaři pro sledování klinického stavu. Po 30 měsících bude provedena závěrečná zkouška.

Neznámé postupy Nedeklarováno.

Protokol:

1) Zahrnující randomizaci, nezaslepené použití dvakrát: nejprve pro užívání buď alopurinolu nebo febuxoststu, poté pro dosažení cílové hladiny kyseliny močové.

Je důležité, aby ani pacient, ani lékař nevěděli, který z těchto dvou léků se zpočátku podává. Tyto informace budou v souborech vyšetřovatelů, ale výzkumníci se na tyto soubory podívají až po dokončení výzkumu.

Zdravotníci se budou během studie o účastníky velmi pečlivě starat. Pokud je lékař znepokojen tím, co lék dělá, vyšetřovatel zjistí, který lék pacienti dostávají, a provede změny.

Pokud lékař zjistí, že užívaný lék nemá požadovaný účinek nebo ne v takovém rozsahu, jaký by si přál, lékař použije „záchranný lék“, změní dávkování nebo přejde na jiné. Pokud pacient zjistí, že testovaný lék nezastaví jeho/její bolest a je mu to velmi nepříjemné, takže výzkumník může použít záchranný lék, aby pacientovi zpříjemnil.

Pacient dostane léčbu svého stavu podle mezinárodních doporučení.

Výzkumník odebere krev z paže pomocí injekční stříkačky a jehly. Pokaždé bude odebráno asi 5 ml krve. Celkem se za 6 měsíců vezme cca 50 ml. Na konci výzkumu, za 3 roky, budou všechny zbytky vzorku krve zničeny.

Popis procesu Během výzkumu pacient navštíví kliniku 7krát. Po potvrzení kontaktních údajů a způsobilosti a po získání informovaného souhlasu lékař provede zdravotní prohlídku a následně odebere krev pro laboratorní měření sérové ​​kyseliny močové, kreatininu pro výpočet eGFR-EPI a rutinní biochemické testy.

• Při první návštěvě bude pacientovi odebráno injekční stříkačkou z paže malé množství krve, rovnající se asi lžičce. Tato krev bude testována na koncentraci kyseliny močové. Vyšetřovatelé také pacientovi položí několik otázek o jeho celkovém zdravotním stavu a změří, jak je vysoký a kolik váží.
• Při další návštěvě, která bude o dva týdny později, bude pacient znovu dotázán na některé otázky týkající se jeho/jejího zdravotního stavu a poté mu bude podán buď testovaný lék, nebo lék, který se aktuálně používá ke snížení kyseliny močové v krvi pacienta. .
• Po 4 týdnech se vrátí na kliniku na odběr krve. Tím se vyjasní účinek léku a poté budou jeho/její návštěvy každých 6 měsíců.

Doba trvání Výzkum trvá celkem 36 měsíců. Během této doby bude nutné, aby pacient docházel na kliniku/nemocnici/ minimálně 7 dní, každý den na 1,5-2 hodiny. Vyšetřovatelé by se s ním chtěli setkat tři měsíce po poslední návštěvě kliniky pacienta na závěrečné kontrole.

Celkem bude pacient požádán, aby přišel na kliniku 8x (7+1) za 30 měsíců. Na konci 30 měsíců bude výzkum ukončen.

Vedlejší efekty

Jak již bylo zmíněno, tyto léky mohou mít některé nežádoucí účinky na nízké cílové úrovni. Může způsobit bolest. Je možné, že to může způsobit i nějaké problémy, o kterých tým neví. Lékař však bude pacienta pečlivě sledovat a bude sledovat jakékoli nežádoucí účinky nebo jakékoli problémy. Lékař může použít některé další léky ke snížení příznaků nežádoucích účinků nebo reakcí. Nebo může lékař přestat používat jeden nebo přejít z alopurinolu na febuxostat nebo naopak. Pokud je to nutné, měl by to lékař probrat s pacientem a pacient bude vždy konzultován, než lékař přejde k dalšímu kroku.

Rizika

Účastí v tomto výzkumu je možné, že pacient bude vystaven většímu riziku, než by byl jinak. Hrozí například, že se jeho nemoc nezlepší a že nový lék nebude fungovat stejně dobře jako ten starý. Pokud však lék nezabírá a příznaky dny do 4 týdnů nezmizí, zkoušející individuálně upraví dávkování nebo přejdou na jiné, které pacientovi zajistí větší pohodlí.

I když je pravděpodobnost, že se to stane, velmi nízká, pacient by si této možnosti měl být stále vědom. Lékař by se měl pokusit snížit pravděpodobnost výskytu této události, ale pokud se stane něco neočekávaného, ​​lékař pacientovi poskytne potřebnou lékařskou péči.

K dispozici je šablona formuláře informovaného souhlasu pro souhlas s uložením a budoucím použitím.

Statistické metody Údaje budou vkládány a analyzovány pomocí vhodných statistických měření. Kategorická data byla prezentována jako počet a procenta. Spojitá data jsou prezentována jako průměr a směrodatná odchylka (SD), pokud jsou normálně rozděleny, nebo medián a interkvartilní rozmezí (IQR), pokud nejsou normálně rozděleny. Studentův t test se používá pro srovnání průměru a mediánu. Vícenásobná logistická regrese se používá k posouzení upraveného rizika nežádoucích účinků a kardiovaskulárních účinků. Hodnota P menší než 0,05 se považuje za významnou.

Etické úvahy

Protokol studie je přezkoumán etickou komisí při Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education Kyjev, Ukrajina. Bude poskytnut informovaný souhlas s klinickým projektem i informovaný souhlas s uchováváním vzorků.

Úhrady Vyšetřovatelé a sponzor neposkytnou pacientovi žádné peníze ani jiné dary za účast na tomto výzkumu.

Překlad znalostí Získaná data budou prezentována ISN jako zpráva a původní článek a multidisciplinárnímu lékařskému časopisu "KIDNEYS" na Ukrajině. Konečná data budou rozšiřována na vědecké konference na Ukrajině a mezinárodní setkání. EULAR bude informován o dosažených výsledcích.

Výzkumný tým

Naplnění cílů tohoto projektu zajistí multidisciplinární tým. Jedná se o 4 odborná centra, z nichž každé vede prof. v oboru nefrologie s revmatologickým pracovištěm: prof. Sinjčenko OV, prof. Golovach IYu, doc. Bevzenko TB a prof. Ivanov DD. Součástí všech středisek jsou oddělení se vzdělaným zkušeným personálem a certifikovanými laboratořemi a vybavením. Pro všechna 4 centra bude použita jednotná standardizace. Tým technické podpory bude zajišťovat Národní lékařská akademie postgraduálního vzdělávání. Celkem jde o 18 osob.

Institucionální prostředí Založení studia v rámci Národní lékařské akademie postgraduálního vzdělávání je dokonale vhodné pro řešení potřeb projektu. Je to největší a nejzkušenější organizace v klinických projektech. Tato studie však bude probíhat především ve 4 hlavních centrech nefrologické a revmatologické péče, která již mají zkušenosti a předběžné výsledky v této kohortě pacientů.

Význam

Pro pacienty:

Pokud se pacient zúčastní tohoto výzkumu, bude mít následující výhody: léčba bude poskytována podle mezinárodních směrnic pro dosažení maximálního účinku u dny a pacientů s chronickým onemocněním ledvin, které pravděpodobně měli s menšími vedlejšími účinky; dlouhodobé sledování by mu mohlo dát možnost zvládnout onemocnění správným způsobem. Pro pacienta to nemusí být žádný přínos, ale jeho účast nám pravděpodobně pomůže najít odpověď na výzkumnou otázku. V této fázi výzkumu nemusí být pro společnost žádný přínos, ale budoucí generace z toho pravděpodobně budou mít prospěch.

Pro pacienty na Ukrajině výjimečně. Podle našeho centra má každý třetí pacient s onemocněním ledvin na Ukrajině hladinu kyseliny močové vyšší než 420. Zvolte správnou taktiku, takový pacient bude mít lékařský a společenský význam

Pro specialisty:

Vyšetřovatelé odpoví na následující otázky:

• musí lékař kontrolovat vysoké hladiny kyseliny močové u pacientů s CKD bez dny?
• závisí nový nástup dny na úrovni SUA v objektech dny a CKD?
• Jaké cíle jsou bezpečností pro hladiny SUA u pacientů s CKD s dnou a bez dny?

Pokyny pro ISN a EULAR:

- vyšetřovatelé očekávají, že dosáhnou optimálního postupu léčby snižováním kyseliny močové pro zachování renálních funkcí na základě hladiny kyseliny močové v séru u pacientů s CKD s dnou/bez dny a pacientů s dnou bez CKD