Effekten av urat-senkende terapi på nyrefunksjonen (IMPULsKF) (IMPULsKF)

Bakgrunnen og begrunnelsen Den utvidede EULAR oppdaterte rapporten for 2016 sier [2] at for pasienter på ULT bør SUA-nivå overvåkes og opprettholdes til <6 mg/dL (360 µmol/L). Et lavere SUA-mål (<5 mg/dL; 300 µmol/L) for å lette raskere oppløsning av krystaller anbefales for pasienter med alvorlig gikt (tophi, kronisk artropati, hyppige angrep) inntil total krystalloppløsning og oppløsning av gikt [5]. SUA-nivå <3 mg/dL (180 µmol/L) anbefales ikke på lang sikt. Og blant EULAR-forslag for fremtidig forskning nevnes optimal varighet for profylakse av akutte angrep ved oppstart av ULT, langtidspåvirkning av svært lave uratnivåer på sentralnervesystemet, påvirkning av ULT på nyrefunksjonen.

Siden 2013 har den behandlet 2 grupper av kaukasiske voksne med gikt og med kronisk nyresvikt uten gikt for å målrette SUA-nivåer mindre enn <5 mg/dL; 300 µmol/L. De foreløpige resultatene ble presentert muntlig på den 50. ERA-EDTA-kongressen (2015) som viste at minst 1 års behandling med febuxostat forbedrer GFR- og BP-kontroll hos pasienter med asymptomatisk HU ved ikke-diabetisk CKD 2-3. Ultralavt SUA-mål var en fordel med hyppigere bivirkninger.

Med tanke på utbredelsen av CKD, gikt og tilgjengeligheten av ULT vil det være rimelig å fastslå mulighetene for allopurinol/febuksostatbehandling hos disse pasientene. Forskningen som er planlagt bør utføres for å tjene i primærhelsetjenesten.

Metoder Hovedkonseptet i denne studien er POEM-design (Patient Oriented Evidence that Matters) som adresserer et utbredt klinisk problem til primærleger så vel som nefrologer. Dette vil møte i deres praksis bruker pasientorienterte utfall som har potensial til å endre medisinsk praksis dersom resultatene er gyldige og anvendelige.

IMPULsKF er en klinisk randomisert prospektiv kontrollert åpen multisenter-forsøk som tilfeldig (ved en tilfeldighet) tildeler 180 deltakere i parallelle grupper. Disse pasientene med høyt SUA-nivå (>8 mg/dL; 480 µmol/L) vil bli delt inn i 2 armer (90+90) 1) med gikt (EULARs kriterier) og 2) uten gikt, men med tilstedeværelse av CKD 1 -4). Det vil være 2 mål SUA-nivåer i hver gruppe som 5 mg/dL (300 µmol/L) og ultralav SUA <3 mg/dL (180 µmol/L) oppnådd enten med allopurinol eller febuxostat. Dataene som er innhentet vil bli sammenlignet med kontrollgruppen (45 med gikt uten CKD og 45 med CKD).

Armer på ultralavt og normalt UA-nivå gis samtidig påmelding og oppfølging i disse gruppene som vil bli valgt ut av en tilfeldig prosess. Den grunnleggende studievarigheten vil være i 36 måneder, inkludert 3 måneders rekrutteringsperiode og 3 måneders analyse etter utprøving.

Dataene som oppnås vil bli analysert av profesjonelle medisinske statistikere for å presentere eGFR og Albuminuri-trender er basert på følgende: NNT avhengig av mål SUA-nivåer, ARR, Likelihood ratio Positiv Predictive Value, Odds Ratio og statistiske forskjeller mellom grupper som sammenligner sensitivitet og spesifisitet for begge armer behandling.

Primære og sekundære utfall

Det primære resultatet er sammenligningsfordeler med ULT til 2 forskjellige mål i

1. Klinisk reduksjon av ny debut av akutt gikt
2. forebygging av forverring av nyrefunksjonen ved eGFR-måling
3. estimere CKD-prognose etter eGFR og A-nivå. De sekundære resultatene er sammenligningsfordeler av ULT til 2 forskjellige mål i

a) reduksjon av kardiovaskulær risiko b) status for sentral- og perifert nervesystem c) sammenligningseffektivitet, bivirkninger og kostnadsnytte mellom allopurinol og febuxostat d) innvirkning av ACEI/ARB på SUA-nivåer korrigert med allopurinol/febuksostat i forskjellige CKD-stadier

Inkluderings-/eksklusjonskriterier

Inklusjonskriterier: polikliniske voksne personer med hyperuresemi (SUA-nivå over 8 mg/dL (480 µmol/L) enten med gikt eller giktfri CKD 1-4 stadier Eksklusjonskriterier: CKD 5, alvorlige former for assosierte komorbiditeter og kardiovaskulære risikofaktorer, inkludert hjertesvikt III-IV NYHA, hjerneslag, perifer arteriell sykdom, fedme med BMI over 30 kg/m2, hypertensjon 3 grad, insulinavhengig DM og enhver form for kreft, pasienter med intensivavdeling.

Konfoundere/kovariater.

Det er 4 uavhengige sentre som vil bli registrert i dette prosjektet.

PI - kontrakt (Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, plassering Medical Practice Prof. D.Ivanov)

Underkontrakt (Liman National Medical University)

Underkontrakt (SSA "Scientific and Practical Center of Clinical and Preventive Medicine")

Underkontrakt (Feofaniya Clinical Hospital)

Rekrutterings-/prøvetakingsmetode; prøvestørrelsesberegning (basert på WHOs anbefalinger

Deltakervalg Etterforskere inviterer voksne med høyt nivå av urinsyre i blodet med eller uten gikt og kronisk nyresykdom som går på nevnte klinikker til å delta i forskningen. Ingen ny medisin vil bli brukt.

Frivillig deltakelse

Det er helt frivillig å delta i denne forskningen. Hver pasient kan ombestemme seg senere og slutte å delta selv om han/hun samtykket tidligere.

Informasjon om prøvemedisinen: allopurinol 300 mg og febuxostat 80-120 mg

Disse stoffene ble offisielt godkjent i Ukraina for bruk i kvalifisert klinisk situasjon. De hadde blitt testet før med personer som har forhøyet urinsyrenivå som ikke er vellykket kontrollert av diett. De kan brukes hos pasienter med gikt og CKD. Så denne forskningen er ikke "prøvefasen".

Pasienten kunne kjøpe denne medisinen offisielt i apotek for personlig bruk i henhold til legens resept. Doseringen vil bli korrekt individualisert av legen i henhold til urinsyrenivået og hver klinisk status.

Prosedyrer og protokoll

Først vil blodprøven bli tatt, deretter vil i henhold til pasientens kliniske data og urinsyrenivået i blodet, enten allopurinol eller febuxostat bli foreskrevet. Om 6 måneder og hver 6. måned etter urinsyre vil blodnivået samt valgfrie biokjemiske tester bli utført. I løpet av denne tiden vil pasienten ha tilgang til legen sin for klinisk statusovervåking. Etter 30 måneder gjennomføres den avsluttende eksamen.

Ukjente prosedyrer Ikke deklarert.

Protokoll:

1) Involverer randomisering ikke-blind brukt to ganger: først for å ta enten allopurinol eller febuxostst, deretter for å oppnå mål urinsyrenivå.

Det er viktig at verken pasient eller lege vet hvilket av de to legemidlene som i utgangspunktet gis. Denne informasjonen vil være i etterforskerens filer, men forskerne vil ikke se på disse filene før etter at forskningen er ferdig.

Helsepersonell vil ivareta deltakerne svært nøye under studien. Hvis legen er bekymret for hva stoffet gjør, vil etterforskeren finne ut hvilke stoffpasienter som får og gjøre endringer.

Hvis legen finner at legemidlet som brukes ikke har ønsket effekt, eller ikke i den grad han ønsker at det skal ha, vil legen bruke "redningsmedisin", endre doseringen eller bytte til en annen Hvis pasienten finner at stoffet som testes stopper ikke smerten hans/hennes og det er veldig ubehagelig for ham, så forsker kan bruke redningsmedisinen for å gjøre pasienten mer komfortabel.

Pasienten vil få behandling av sin tilstand i henhold til internasjonale retningslinjer.

Forskeren vil ta blod fra armen ved hjelp av en sprøyte og kanyle. Hver gang vil det bli tatt ca. 5 ml blod. Totalt vil det tas ca 50 ml på 6 måneder. Ved slutten av forskningen, om 3 år, vil eventuelle gjenværende blodprøver bli ødelagt.

Beskrivelse av prosessen I løpet av forskningen avlegger pasienten 7 klinikkbesøk. Etter bekreftelse av kontaktinformasjon og kvalifisering og etter å ha fått informert samtykke, vil legen gjennomføre en helseundersøkelse, og deretter ta blod for en laboratoriemåling av serumurinsyre, kreatinin for beregning av eGFR-EPI og rutinemessige biokjemi-tester.

• I det første besøket vil en liten mengde blod, tilsvarende omtrent en teskje, bli tatt fra pasientens arm med en sprøyte. Dette blodet vil bli testet for konsentrasjonen av urinsyre. Etterforskerne vil også stille pasienten noen spørsmål om pasientens generelle helse og måle hvor høy han/hun er og hvor mye han/hun veier.
• Ved neste besøk, som vil være to uker senere, vil pasienten igjen bli stilt noen spørsmål om hans/hennes helse, og deretter vil han/hun få enten testmedikamentet eller stoffet som for tiden brukes for å redusere urinsyre i pasientens blod .
• Etter 4 uker vil han/hun komme tilbake til klinikken for en blodprøve. Dette vil avklare stoffets effekt og deretter hans/hennes besøk vil hver 6. måned.

Varighet Forskningen foregår over 36 måneder totalt. I løpet av den tiden vil det være nødvendig for pasienten å komme til klinikken/sykehuset/ minst 7 dager, i 1,5-2 timer hver dag. Etterforskerne ønsker å møte ham/henne tre måneder etter pasientens siste klinikkbesøk for en siste kontroll.

Totalt vil pasienten bli bedt om å komme 8 ganger (7+1) til klinikken i løpet av 30 måneder. Etter 30 måneder vil forskningen være ferdig.

Bivirkninger

Som allerede nevnt kan disse medikamentene ha noen uønskede effekter på lavt målnivå. Det kan gjøre fyll smerte. Det er mulig at det også kan forårsake noen problemer som teamet ikke er klar over. Imidlertid vil legen følge pasientens nøye og holde styr på eventuelle uønskede effekter eller problemer. Legen kan bruke noen andre medisiner for å redusere symptomene på bivirkningene eller reaksjonene. Eller legen kan stoppe bruken av en eller bytte fra allopurinol til febuxostat eller omvendt. Hvis dette er nødvendig bør legen diskutere det sammen med pasienten og pasienten vil alltid bli konsultert før legen går til neste trinn.

Risikoer

Ved å delta i denne forskningen er det mulig at pasienten vil ha større risiko enn han ellers ville vært. Det er for eksempel en risiko for at hans/hennes sykdom ikke blir bedre og at den nye medisinen ikke virker like bra som den gamle. Hvis medisinen imidlertid ikke virker og gikt-tegnene ikke går ned i løpet av 4 uker, vil etterforskerne individualisere doseringen eller bytte til en annen som vil gjøre pasienten mer komfortabel.

Selv om muligheten for at dette skal skje er svært liten, bør pasienten fortsatt være klar over muligheten. Legen bør prøve å redusere sjansene for at denne hendelsen inntreffer, men hvis noe uventet skjer, vil legen gi pasienten medisinsk behandling han/henne trengte.

Skjemamal for informert samtykke for samtykke for lagring og fremtidig bruk er gitt.

Statistiske metoder Dataene vil bli lagt inn og analysert ved hjelp av passende statistiske mål. Kategoriske data ble presentert som antall og prosent. Kontinuerlige data presenteres som gjennomsnitt og standardavvik (SD) hvis normalfordelt eller median og interkvartilt område (IQR) hvis ikke normalfordelt. Studentens t-test brukes til sammenligning av henholdsvis gjennomsnitt og median. Multippel logistisk regresjon brukes for å vurdere justert risiko for bivirkninger og kardiovaskulære. En P-verdi på mindre enn 0,05 anses å være signifikant.

Etiske vurderinger

Studieprotokollen er gjennomgått av den etiske komiteen ved Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education Kiev, Ukraina. Informert samtykke til klinisk prosjekt samt informert samtykke til prøvelagring vil bli gitt.

Refusjoner Etterforskerne og sponsoren vil ikke gi pasienten penger eller andre gaver for å delta i denne forskningen.

Kunnskapsoversettelse Dataene som innhentes vil bli presentert for ISN som en rapport og originalartikkel og til det tverrfaglige medisinske tidsskriftet "NYRER" i Ukraina. De endelige dataene vil bli spredt til vitenskapelige konferanser i Ukraina og internasjonale møter. EULAR vil bli informert om oppnådde resultater.

Forskningsteam

Et tverrfaglig team vil sikre at målene for dette prosjektet nås. Det er 4 profesjonelle sentre involvert, hver av dem ledet av Prof i Nefrologi med revmatologiske fasiliteter: Prof Sinjchenko OV, Prof Golovach IYu, Ass Prof Bevzenko TB og Prof Ivanov DD. Alle sentrene inkluderer avdelinger med godt utdannet erfarent stoff og sertifiserte laboratorier og utstyr. Samlet standardisering vil bli brukt for alle 4 sentrene. Teknisk støtteteam vil bli levert av National Medical Academy of postgraduate education. Det er totalt 18 personer.

Institusjonelt miljø Å basere studiet innenfor National Medical Academy of Postgraduate Education er perfekt egnet for å møte behovene til prosjektet. Det er den største og mest erfarne organisasjonen innen kliniske prosjekter. Imidlertid vil denne studien hovedsakelig gjennomføres i 4 hovedsentre for nefrologi og revmatologisk omsorg som allerede har hatt erfaring og foreløpige resultater i denne kohorten av pasienter.

Betydning

For pasienter:

Hvis pasienten deltar i denne forskningen, vil han/hun ha følgende fordeler: behandling vil bli gitt i henhold til internasjonale retningslinjer for å oppnå maksimal effekt for gikt og CKD pasienter sannsynligvis har hatt med færre bivirkninger; langtidsoppfølging kan gi ham/henne mulighet til å håndtere sykdommen på riktig måte. Det er kanskje ikke noen fordel for pasienten, men hans/hennes deltakelse vil sannsynligvis hjelpe oss med å finne svaret på forskningsspørsmålet. Det er kanskje ingen fordel for samfunnet på dette stadiet av forskningen, men fremtidige generasjoner vil sannsynligvis dra nytte av det.

For pasienter i Ukraina unntaksvis. Ifølge vårt senter har hver tredje pasient med nyresykdom i Ukraina et nivå av urinsyre på mer enn 420. Velg riktig taktikk en slik pasient vil ha medisinsk og sosial betydning

For spesialister:

Etterforskerne skal svare på følgende spørsmål:

• trenger legen å kontrollere høye urinsyrenivåer hos pasienter med CKD uten gikt?
• er den nye starten av gikt avhengig av SUA-nivå både i gikt- og CKD-objekter?
• Hvilke mål er sikkerheten for SUA-nivåer hos pasienter med CKD med gikt og uten gikt?

For retningslinjer for ISN og EULAR:

- etterforskerne forventer å oppnå den optimale urinsyresenkende terapipraksisen for å bevare nyrefunksjonen basert på serumurinsyrenivået hos CKD-pasienter med gikt/uten gikt og pasienter med gikt uten CKD