降尿酸治疗对肾功能的影响 (IMPULsKF) (IMPULsKF)

背景和基本原理 扩展的 2016 年 EULAR 更新报告指出 [2] 对于接受 ULT 的患者，应监测 SUA 水平并将其维持在 <6 mg/dL (360 µmol/L)。 对于重度痛风患者（痛风石、慢性关节病、频繁发作），建议降低 SUA 目标值（<5 mg/dL；300 µmol/L）以促进晶体更快溶解，直至晶体完全溶解和痛风消退 [5]。 不建议长期使用 SUA 水平 <3 mg/dL (180 µmol/L)。 在 EULAR 对未来研究的建议中，提到了开始 ULT 时预防急性发作的最佳持续时间、极低尿酸盐水平对中枢神经系统的长期影响、ULT 对肾功能的影响。

自 2013 年以来，它一直在治疗 2 组患有痛风和无痛风的 CKD 白人成人，目标 SUA 水平低于 <5 mg/dL； 300 微摩尔/升。 初步结果已在第 50 届 ERA-EDTA 大会（2015 年）上口头报告，表明非糖尿病 CKD 2-3 期无症状 HU 患者使用非布司他至少 1 年的治疗可改善 GFR 和血压控制。 超低 SUA 目标是一个好处，但副作用更频繁。

考虑到 CKD、痛风的广泛存在和 ULT 的可用性，确定这些患者使用别嘌醇/非布司他治疗的可能性是合理的。 计划进行的研究应服务于初级保健。

方法 本试验的主要概念是 POEM 设计（以患者为导向的重要证据），它解决了初级保健医生和肾病学家普遍存在的临床问题。 这将在他们的实践中遇到使用以患者为导向的结果，如果结果有效且适用，这些结果有可能改变医疗实践。

IMPULsKF 是一项临床随机前瞻性对照开放多中心试验，随机（偶然）将 180 名参与者分配到平行组中。 这些具有高 SUA 水平（>8 mg/dL；480 µmol/L）的患者将被分为 2 组 (90+90) 1) 患有痛风（EULAR 标准）和 2) 没有痛风但存在 CKD 1 -4). 每组将有 2 个目标 SUA 水平，分别为 5 mg/dL（300 µmol/L）和超低 SUA <3 mg/dL（180 µmol/L），使用别嘌醇或非布司他实现。 将获得的数据与对照组（45 名痛风无 CKD 和 45 名有 CKD）进行比较。

超低和正常 UA 水平的手臂在该组中同时注册和随访，将通过随机过程选择。 基础研究持续时间为 36 个月，包括 3 个月的招募期和 3 个月的试验后分析。

获得的数据将由专业医学统计学家分析，以呈现 eGFR 和白蛋白尿趋势基于以下内容： NNT 取决于目标 SUA 水平、ARR、似然比阳性预测值、优势比和组间比较两组的敏感性和特异性的统计差异治疗。

主要和次要结果

主要结果是比较 ULT 与 2 个不同目标的益处

1. 新发急性痛风的临床减少
2. 通过测量 eGFR 预防肾功能恶化
3. 通过 eGFR 和 A 水平估计 CKD 预后 次要结果是比较 ULT 与 2 个不同目标的益处

a) 心血管风险降低 b) 中枢和周围神经系统状态 c) 比较别嘌醇和非布司他之间的疗效、副作用和成本效用 d) ACEI/ARB 对不同 CKD 阶段别嘌醇/非布司他校正的 SUA 水平的影响

纳入/排除标准

纳入标准：患有高尿酸血症的门诊成年受试者（SUA 水平高于 8 mg/dL（480 µmol/L），伴有痛风或无痛风 CKD 1-4 阶段 排除标准：CKD 5、严重形式的相关合并症和心血管危险因素，包括心力衰竭 III-IV NYHA、中风、外周动脉疾病、BMI 超过 30 kg/m2 的肥胖症、高血压 3 级、胰岛素依赖型糖尿病和任何类型的癌症、住院重症病房受试者。

混杂因素/协变量。

有4个独立的中心将被注册到这个项目中。

PI - 合同（Shupyk 国家医学研究院研究生教育，地点医学实践教授 D.Ivanov）

分包合同（利曼国立医科大学）

分包合同（SSA“临床和预防医学科学与实践中心”）

分包合同（Feofaniya 临床医院）

招募/抽样方法；样本量计算（根据世界卫生组织的建议

参与者选择 研究者现邀请曾就诊于上述诊所的血尿酸高、伴有或不伴有痛风和慢性肾病的成年人参与研究。 不会使用新药。

自愿参与

参与这项研究完全是自愿的。 每位患者之后可能会改变主意并停止参与，即使他/她之前同意了。

试验药物信息：别嘌醇 300 mg 和非布司他 80-120 mg

这些药物在乌克兰被正式批准用于符合条件的临床情况。 他们之前曾对尿酸水平升高但无法通过饮食成功控制的人进行过测试。 它们可用于痛风和 CKD 患者。 所以这项研究不是“试验阶段”。

患者可在正规药店购买此药，按医生处方自用。 剂量将由医生根据尿酸水平和每个临床状态正确个体化。

程序和协议

首先采集血液样本，然后根据患者的临床数据和血尿酸水平开具别嘌醇或非布司他。 在 6 个月内和每 6 个月后将进行尿酸血液水平以及可选的生化测试。 在此期间，患者可以联系他的医生进行临床状态监测。 30个月后将进行期末考试。

不熟悉的程序 未申报。

协议：

1) 涉及随机非盲法使用两次：首先是服用别嘌醇或非布索斯特，然后是达到目标尿酸水平。

重要的是患者和医生都不知道最初给予的是两种药物中的哪一种。 这些信息将保存在研究者的档案中，但研究人员在研究完成之前不会查看这些档案。

医护人员将在研究期间非常仔细地照顾参与者。 如果医生担心药物的作用，调查人员将找出患者服用的药物并做出改变。

如果医生发现正在使用的药物没有达到预期的效果，或者没有达到他希望的程度，医生会使用“救命药”，改变剂量或换用另一种药物。正在测试的药物不能阻止他/她的疼痛，这对他/她来说非常不舒服，所以研究人员可以使用救援药物让病人更舒服。

患者将根据国际指南接受治疗。

研究人员将使用注射器和针头从手臂抽血。 每次将取约5毫升血液。 总共将在 6 个月内服用约 50 毫升。 研究结束时，3 年内，任何剩余的血样都将被销毁。

过程描述 在研究过程中，患者到诊所就诊 7 次。 在确认联系方式和资格并获得知情同意后，医生将进行健康检查，然后抽血化验血尿酸、肌酐以计算 eGFR-EPI 和常规生化测试。

• 在第一次就诊时，将用注射器从患者的手臂上抽取少量血液，约等于一茶匙。 将测试该血液的尿酸浓度。 研究人员还将询问患者一些关于患者一般健康状况的问题，并测量他/她的身高和体重。
• 在两周后的下一次访问中，将再次询问患者一些关于他/她的健康的问题，然后他/她将接受测试药物或目前用于降低患者血液中尿酸的药物.
• 4 周后，他/她将返回诊所进行血液检查。 这将阐明药效，然后他/她将每 6 个月进行一次访问。

持续时间 研究总共进行超过 36 个月。 在此期间，患者需要到诊所/医院/至少 7 天，每天 1.5-2 小时。 研究人员希望在患者最后一次门诊就诊三个月后与他/她会面以进行最终检查。

总共，患者将被要求在 30 个月内来诊所 8 次 (7+1)。 在 30 个月结束时，研究将完成。

副作用

如前所述，这些药物在低目标水平下可能会产生一些不良影响。 它可以使填充疼痛。 也有可能会导致一些团队没有意识到的问题。 但是，医生会密切关注患者的情况并跟踪任何不良影响或任何问题。 医生可能会使用一些其他药物来减轻副作用或反应的症状。 或者医生可能会停止使用其中一种或从别嘌醇切换为非布索坦，反之亦然。 如果这是必要的，医生应与患者一起讨论，并且在医生进行下一步之前始终会咨询患者。

风险

通过参与这项研究，患者可能会比他/她在其他情况下面临更大的风险。 例如，存在他/她的疾病不会好转并且新药甚至不如旧药有效的风险。 然而，如果药物不起作用并且痛风症状在 4 周内没有减轻，研究人员将个体化剂量或换用另一种药物，这将使患者更舒服。

虽然发生这种情况的可能性很低，但患者仍应意识到这种可能性。 医生应该尽量减少这种事件发生的机会，但如果发生意外情况，医生会为患者提供他/她需要的医疗服务。

提供了同意储存和未来使用的知情同意书模板。

统计方法 将使用适当的统计方法输入和分析数据。 分类数据以数量和百分比表示。 如果正态分布，则连续数据以均值和标准差 (SD) 表示，如果非正态分布，则以中值和四分位距 (IQR) 表示。 学生 t 检验分别用于比较均值和中位数。 多元逻辑回归用于评估副作用和心血管副作用的调整风险。 小于 0.05 的 P 值被认为是显着的。

道德考量

研究方案由乌克兰基辅舒皮克国立研究生教育医学院的伦理委员会审查。 将提供临床项目的知情同意书以及样本存储的知情同意书。

报销研究者和申办者不会给患者任何金钱或其他礼物来参与这项研究。

知识翻译 获得的数据将作为报告和原创文章提交给 ISN，并提交给乌克兰的多学科医学期刊“KIDNEYS”。 最终数据将传播到乌克兰的科学会议和国际会议。 EULAR 将被告知获得的结果。

研究团队

多学科团队将确保实现该项目的目标。 涉及 4 个专业中心，每个中心均由具有风湿病学设施的肾脏病学教授领导：Sinjchenko OV 教授、Golovach IYu 教授、Bevzenko TB 副教授和 Ivanov DD 教授。 所有中心都包括拥有受过良好教育的经验丰富的人员和经过认证的实验室和设备的部门。 统一标准化将用于所有 4 个中心。 技术支持团队将由国家医学研究院提供研究生教育。 总共有18个人。

机构环境 将研究设在国家医学研究院研究生教育中心非常适合解决项目的需要。 它是临床项目中规模最大、经验最丰富的组织。 然而，这项研究将主要在 4 个主要的肾脏病学和风湿病学护理中心进行，这些中心已经在该队列患者中获得了经验和初步结果。

意义

对于患者：

如果患者参与这项研究，他/她将有以下好处： 将根据国际指南提供治疗，以达到对痛风和 CKD 患者可能有的最大疗效，副作用更小；长期随访可以使他/她有可能以适当的方式管理疾病。 可能对患者没有任何好处，但他/她的参与可能会帮助我们找到研究问题的答案。 在这个研究阶段可能对社会没有任何好处，但子孙后代可能会受益。

对于乌克兰的患者来说尤为如此。 根据我们中心的数据，乌克兰每三分之一的肾病患者的尿酸水平都超过 420。 选择正确的策略，这样的患者将具有医学和社会重要性

对于专家：

调查人员将回答以下问题：

• 医生需要控制没有痛风的 CKD 患者的高尿酸水平吗？
• 痛风的新发作是否取决于痛风和 CKD 对象中的 SUA 水平？
• 哪些目标是 CKD 伴痛风和非痛风患者 SUA 水平的安全目标？

对于 ISN 和 EULAR 指南：

- 研究人员期望获得最佳的降尿酸治疗实践，以根据血清尿酸水平，在有痛风/无痛风的 CKD 患者和无 CKD 的痛风患者中保持肾功能