腎機能に対する尿酸低下療法の影響 (IMPULsKF) (IMPULsKF)

背景と理論的根拠 拡張された 2016 EULAR 更新報告書 [2] では、ULT を受けている患者の場合、SUA レベルを監視し、<6 mg/dL (360 µmol/L) に維持する必要があると述べられています。 重度の痛風 (tophi、慢性関節症、頻繁な発作) の患者には、結晶が完全に溶解して痛風が消失するまで、結晶のより迅速な溶解を促進するための低い SUA ターゲット (<5 mg/dL; 300 µmol/L) が推奨されます [5]。 SUA レベル <3 mg/dL (180 µmol/L) は、長期的には推奨されません。 また、将来の研究に対する EULAR の提案の中には、ULT 開始時の急性発作の予防に最適な期間、中枢神経系に対する非常に低い尿酸レベルの長期的な影響、腎機能に対する ULT の影響が言及されています。

2013年以来、痛風の白人成人と痛風のないCKDの白人成人の2つのグループを治療し、5 mg/dL未満のSUAレベルを目標にしています。 300μmol/L。 暫定的な結果は、第 50 回 ERA-EDTA 会議 (2015 年) で口頭で発表され、フェブキソスタットによる少なくとも 1 年間の治療により、非糖尿病 CKD の無症候性 HU 患者の GFR および血圧コントロールが改善されることが示されました 2-3。 超低 SUA ターゲットは、より頻繁な副作用を伴う利点でした。

CKD、痛風、およびULTの利用可能性が広まっていることを考慮すると、これらの患者におけるアロプリノール/フェブキソスタット療法の可能性を確認することは合理的です. 計画された研究は、プライマリケアに役立つように実施されるべきです。

方法 この試験の主な概念は、POEM デザイン (重要な患者志向のエビデンス) であり、プライマリ ケア医と腎臓専門医に広く見られる臨床問題に対処します。 これは、結果が有効で適用可能である場合、医療行為を変える可能性がある患者志向の結果を使用して、彼らの診療で遭遇します。

IMPULsKF は、並行群に 180 人の参加者を無作為に (偶然に) 割り当てる臨床無作為化前向き対照オープン多施設試験です。 これらの高 SUA レベル (>8 mg/dL; 480 µmol/L) の患者は、2 つのアーム (90+90) 1) 痛風あり (EULAR の基準) および 2) 痛風なしで CKD 1 -4)。 アロプリノールまたはフェブキソスタットのいずれかで達成される 5 mg/dL (300 µmol/L) および超低 SUA < 3 mg/dL (180 µmol/L) として、各グループに 2 つのターゲット SUA レベルがあります。 得られたデータを対照群と比較する（CKDを伴わない痛風患者45人およびCKD患者45人）。

超低および通常の UA レベルのアームには、ランダムなプロセスによって選択されるこのグループへの同時登録とフォローアップが提供されます。 基本的な研究期間は、3 か月の募集期間と 3 か月の試用後の分析を含めて 36 か月です。

得られたデータは専門の医療統計学者によって分析され、eGFR および蛋白尿の傾向は以下に基づいています: NNT 依存のターゲット SUA レベル、ARR、尤度比の正の予測値、オッズ比、および両群の感度と特異度を比較するグループ間の統計的差異処理。

一次および二次アウトカム

主な結果は、ULT の利点を 2 つの異なるターゲットと比較することです。

1. 急性痛風の新たな発症の臨床的減少
2. eGFR測定による腎機能の悪化予防
3. eGFR と A レベルによる CKD の予後予測

a) 心血管リスクの減少 b) 中枢神経系および末梢神経系の状態 c) アロプリノールとフェブキソスタットの有効性、副作用、および費用効用の比較 d) 異なる CKD ステージにおけるアロプリノール/フェブキソスタットによって補正された SUA レベルに対する ACEI/ARB の影響

包含/除外基準

包含基準: 高尿酸血症 (8 mg/dL (480 µmol/L) を超える SUA レベル) の通院患者で、痛風または痛風のない CKD 1 ～ 4 段階 除外基準: CKD 5、関連する合併症および心血管危険因子の重症型、心不全 III-IV NYHA、脳卒中、末梢動脈疾患、BMI 30 kg/m2 を超える肥満、グレード 3 の高血圧、インスリン依存性 DM およびあらゆる種類のがん、入院患者の集中治療室被験者を含む。

交絡因子/共変量。

このプロジェクトに登録される 4 つの独立したセンターがあります。

PI - 契約 (Shupyk National Medical Academy of Post Graduate Education、場所 Medical Practice Prof. D.Ivanov)

下請け（国立立満医科大学）

委託先（SSA「臨床・予防医学科学・実践センター」）

委託先（テオファニヤ臨床病院）

採用/サンプリング方法;サンプルサイズの計算 (WHO の推奨に基づく)

参加者の選択 研究者は、痛風や慢性腎臓病の有無にかかわらず血中尿酸値が高い成人で、言及された診療所に参加する人を研究に招待しています。 新薬は一切使用しません。

任意参加

この調査への参加は完全に任意です。 各患者は、以前に同意したとしても、後で気が変わって参加をやめる可能性があります。

治験薬情報：アロプリノール300mg、フェブキソスタット80～120mg

これらの薬剤は、適格な臨床状況での使用がウクライナで正式に承認されました。 彼らは以前に、食事によってうまく制御されていない尿酸値が上昇した人々でテストされていました. 痛風やCKDの患者にも使用できます。 したがって、この研究は「試行段階」ではありません。

患者は、医師の処方箋に従って、個人的な使用のために薬局でこの薬を正式に購入できます。 投与量は、尿酸値と各臨床状態に応じて、医師によって正確に個別化されます。

手順とプロトコル

最初に血液サンプルが採取され、次に患者の臨床データと尿酸の血中濃度に応じて、アロプリノールまたはフェブキソスタットが処方されます。 尿酸の血中濃度の6か月後および6か月ごとに、オプションの生化学検査が行われます。 この間、患者は臨床状態のモニタリングのために医師に相談することができます。 30か月後、最終試験が行われます。

なじみのない手順 宣言されていません。

プロトコル：

1) 無作為化を含む非盲検で 2 回使用: 最初はアロプリノールまたはフェブキソストのいずれかを服用し、次に目標尿酸値を達成するため。

患者も医師も、2 種類の薬のうちどちらを最初に投与するかを知らないことが重要です。 この情報は研究者のファイルに保存されますが、研究者は研究が終了するまでこれらのファイルを確認しません。

研究中、医療従事者は参加者の世話を非常に慎重に行います。 医師が薬の効果を懸念している場合、治験責任医師は患者がどの薬を服用しているかを調べ、変更を加えます。

医師は、使用している薬が望ましい効果を持っていない、または望んでいたほど効果がないことを発見した場合、医師は「レスキュー薬」を使用し、投与量を変更するか、別の薬に切り替えます。テスト中の薬は患者の痛みを止めず、非常に不快なので、研究者はレスキュー薬を使用して患者をより快適にすることができます.

患者は、国際的なガイドラインに従って自分の状態の治療を受けます。

研究者は、注射器と針を使用して腕から血液を採取します。 毎回約5mlの血液が採取されます。 合計で、6ヶ月で約50ml摂取します。 研究が終了すると、3 年後に残った血液サンプルは破棄されます。

プロセスの説明 研究中、患者は 7 回クリニックを訪れます。 連絡先の詳細と適格性を確認し、インフォームド コンセントを得た後、医師は健康診断を実施し、血清尿酸、クレアチニンを eGFR-EPI 計算および定期的な生化学検査のために検査室で測定するために採血します。

• 初診時、小さじ1杯程度の少量の血液を注射器で腕から採取します。 この血液の尿酸濃度を調べます。 治験責任医師はまた、患者の一般的な健康状態について患者にいくつか質問し、身長と体重を測定します。
• 2 週間後の次の訪問時に、患者は自分の健康状態についていくつか質問され、その後、患者の血液中の尿酸値を下げるために現在使用されている試験薬または薬のいずれかが与えられます。 .
• 4週間後、血液検査のためにクリニックに戻ってきます。 これにより、薬の効果が明らかになり、その後、彼/彼女の訪問は6か月ごとになります.

期間 調査は合計 36 か月にわたって行われます。 その間、患者は少なくとも 7 日間、毎日 1.5 ～ 2 時間、診療所 / 病院 / に来る必要があります。 治験責任医師は、患者が最後に来院してから 3 か月後に、最終検査のために彼/彼女に会いたいと考えています。

合計で、患者は 30 か月で 8 回 (7+1) クリニックに来るように求められます。 30か月の終わりに、研究は終了します。

副作用

すでに述べたように、これらの薬物は、低い目標レベルでいくつかの望ましくない影響を与える可能性があります. それは充満痛を引き起こす可能性があります。 チームが認識していない問題が発生する可能性もあります。 ただし、医師は患者を綿密に追跡し、望ましくない影響や問題を追跡します。 医師は、副作用や反応の症状を軽減するために、他の薬を使用することがあります。 または、医師が使用を中止したり、アロプリノールからフェブキソスタットに切り替えたり、その逆の場合もあります。 これが必要な場合、医師は患者と一緒にそれについて話し合う必要があり、医師が次のステップに進む前に患者は常に相談されます.

リスク

この研究に参加することにより、患者はそうでない場合よりも大きなリスクにさらされる可能性があります。 例えば、病気がよくならない、新しい薬でも以前の薬のように効かないなどのリスクがあります。 しかし、薬が効かず、痛風の兆候が4週間以内に下がらない場合、研究者は投与量を個別に調整するか、患者をより快適にする別の投与量に切り替えます.

これが起こる可能性は非常に低いですが、患者はその可能性を認識しておく必要があります。 医師は、この事象が発生する可能性を減らすよう努めるべきですが、予期せぬ事態が発生した場合、医師は患者に必要な医療を提供します。

保存および将来の使用に関する同意のためのインフォームド コンセント フォーム テンプレートが提供されます。

統計的方法 データは、適切な統計的手段を使用して入力および分析されます。 カテゴリデータは、数とパーセンテージで表されました。 連続データは、正規分布の場合は平均値と標準偏差 (SD)、非正規分布の場合は中央値と四分位範囲 (IQR) として表示されます。 スチューデントの t 検定は、平均と中央値の比較にそれぞれ使用されます。 重度のロジスティック回帰を使用して、副作用と心血管系のリスクを調整して評価します。 0.05 未満の P 値は有意であると見なされます。

倫理的配慮

研究プロトコルは、シュピク国立医学アカデミーの大学院教育キエフ、ウクライナの倫理委員会によって審査されます。 臨床プロジェクトへのインフォームド コンセントと、サンプルの保存に関するインフォームド コンセントが提供されます。

償還 研究者およびスポンサーは、この研究に参加するために患者に金銭またはその他の贈り物を提供しません。

ナレッジトランスレーション 得られたデータはレポートと原著論文としてISNに、またウクライナの総合医学雑誌「KIDNEYS」に発表されます。 最終データは、ウクライナでの科学会議や国際会議に配布されます。 得られた結果は EULAR に通知されます。

研究チーム

学際的なチームが、このプロジェクトの目標を確実に達成します。 4つの専門センターがあり、それぞれがリウマチ施設を備えた腎臓学の教授が率いています：Sinjchenko OV教授、Golovach IYu教授、Bevzenko TB准教授、Ivanov DD教授。 すべてのセンターには、十分な教育を受けた経験豊富なスタッフと認定された研究所と機器を備えた部門が含まれています。 統一された標準化は、4 つのセンターすべてで使用されます。 技術サポートチームは、大学院教育の国立医学アカデミーによって提供されます。 総勢18名です。

制度的環境 大学院教育の国立医学アカデミー内で研究を行うことは、プロジェクトのニーズに対応するのに完全に適しています。 これは、臨床プロジェクトにおいて最大かつ最も経験豊富な組織です。 ただし、この研究は主に、この患者コホートですでに経験と予備的な結果が得られている腎臓学およびリウマチ治療の4つの主要センターで実施されます。

意義

患者の場合:

患者がこの研究に参加する場合、患者には次の利点があります。国際ガイドラインに従って治療が提供され、痛風および CKD 患者がおそらく副作用をほとんど受けずに最大の効果を達成できます。長期のフォローアップにより、適切な方法で病気を管理する可能性が彼/彼女に与えられる可能性があります。 患者にとって何の利益もないかもしれませんが、患者の参加は研究課題に対する答えを見つけるのに役立つ可能性があります。 研究のこの段階では社会に何の利益ももたらさないかもしれませんが、将来の世代は恩恵を受ける可能性があります。

例外的にウクライナの患者のために。 私たちのセンターによると、ウクライナの腎臓病患者の 3 人に 1 人は、尿酸値が 420 を超えています。 患者が医学的および社会的に重要となるような適切な戦術を選択する

スペシャリスト向け:

調査員は次の質問に答えます。

• 医師は、痛風のない CKD 患者の尿酸値をコントロールする必要がありますか?
• 痛風のオブジェクトと CKD オブジェクトの両方で、SUA レベルに応じて痛風の新たな発症が起こるのですか?
• 痛風を伴う CKD 患者と痛風を伴わない CKD 患者の SUA レベルの安全性はどの目標ですか?

ISN および EULAR ガイドラインの場合:

-研究者は、痛風を伴う/伴わないCKD患者およびCKDを伴わない痛風患者の血清尿酸値に基づいて、腎機能を維持するための最適な尿酸低下療法の実践を得ることを期待しています。