Essai préopératoire (PGHA vs. PGH) pour le cancer du pancréas résécable (17-134)

Critère d'intégration

• Participants atteints d'un adénocarcinome du pancréas prouvé par biopsie qui est déterminé comme étant potentiellement ou à la limite de la résécabilité selon les critères du NCCN
• Statut de performance de Karnofsky de 70 à 100 %
• Pas de deuxième tumeur maligne active à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau

• Le patient a des paramètres biologiques adéquats, comme en témoignent les numérations globulaires suivantes lors du dépistage (obtenues ≤ 14 jours avant la randomisation)

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
  • Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 (100 × 109/L),
  • Hémoglobine (Hb) ≥9 g/dL. Le patient peut recevoir une transfusion au besoin.

• Le patient a les niveaux de chimie sanguine suivants au départ (obtenus ≤ 14 jours avant la randomisation) :

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la plage normale (ULN).
  • Bilirubine totale ≤ LSN (sauf chez les patients atteints du syndrome de Gilbert ou les patients avec des stents récemment placés pour une obstruction biliaire lorsque la bilirubine doit être < 1,5 X LSN).
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl OU clairance de la créatinine calculée ≥ 50 pour les patients dont la créatinine est supérieure à 1,5.
  • CPK < LSN.
  • Les patients qui ont une lipase ou une amylase élevée et qui n'ont pas d'antécédents de pancréatite auto-immune, ni d'examen physique concernant ou de corrélats CT de pancréatite peuvent être inscrits. Les niveaux élevés serviront de nouvelle ligne de base. Les changements ci-dessus seront appelés toxicités selon les lignes directrices du CTCAE par rapport à la nouvelle ligne de base.
  • PT WNL+/- 15 % sauf sous anticoagulation active.
  • PTT WNL+/- 15 % sauf en cas d'anticoagulation active (il est suggéré d'être tiré en périphérie pour éviter l'élévation de l'orifice aspiré en raison du rinçage systématique à l'héparine des orifices).
• Âge >18 ans
• Le patient doit être capable d'avaler des médicaments par voie entérale sans avoir besoin d'une sonde d'alimentation. Le patient ne doit pas avoir de nausées ou de vomissements réfractaires qui l'empêchent de prendre des médicaments par voie orale
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion

• Sujets jugés chirurgicalement non résécables ou sujets refusant de subir une résection chirurgicale
• Utilisation antérieure de chimiothérapie, de radiothérapie et/ou d'agents expérimentaux pour le cancer du pancréas
• Tout signe de métastase à des organes distants (foie, poumon, péritoine)
• Signes symptomatiques d'obstruction gastrique
• Incapacité à adhérer aux procédures d'étude et/ou de suivi
• Antécédents de réactions allergiques ou d'hypersensibilité aux médicaments à l'étude (hydroxychloroquine, gemcitabine, nab-paclitaxel, avelumab)
• Infection à VIH connue ou soupçonnée

• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline stable sont éligibles pour l'étude.

• Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints de rhumatisme psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

  • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle.
  • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance.
  • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes puissants ou oraux au cours des 12 derniers mois.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique

• Patient ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, des antécédents de dyspnée lentement progressive et de toux improductive, de sarcoïdose, de silicose, de fibrose pulmonaire idiopathique ou de pneumopathie d'hypersensibilité pulmonaire

  - Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.

• Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (chronique ou aiguë), définie comme ayant un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage

  • Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue, définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B total positif lors du dépistage, sont éligibles pour l'étude.
  • Infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie comme ayant un test d'anticorps du VHC positif suivi d'un test d'ARN du VHC positif lors du dépistage. Le test d'ARN du VHC sera effectué uniquement pour les patients qui ont un test d'anticorps du VHC positif.
• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite alcoolique, cirrhose, stéatose hépatique et maladie hépatique héréditaire
• Tuberculose active
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Maladie cardiovasculaire importante (telle que New York Heart Association Classe II ou maladie cardiaque plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 12 mois précédant le début du traitement à l'étude, ou arythmie instable ou angor instable dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude
• Hémorragie ou événement hémorragique de grade ≥ 3 dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes, y compris greffe de cornée

• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.

  - La mise en place d'un stent ou d'un cathéter d'accès veineux central (par exemple, port ou similaire) n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure et est donc autorisée.

• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement, tel que déterminé par l'investigateur
• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude
• Les effets de l'HCQ, de la gemcitabine, du nab-paclitaxel et de l'avelumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Toutes les femmes en âge de procréer (veuillez vous référer à la définition de l'ECOG dans la rubrique 5.1) doivent subir un test sanguin ou une étude d'urine dans les deux semaines précédant la randomisation pour exclure une grossesse. Si une femme tombe enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Si un homme féconde une femme alors qu'il participe à cette étude, il doit également en informer immédiatement son médecin traitant.

• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un tel vaccin pendant le traitement par Avelumab ou dans les 5 mois suivant la dernière dose d'Avelumab

  - Les vaccins vivants atténués comprennent, mais sans s'y limiter :

• Tuberculose (BCG)
• Vaccin antipoliomyélitique oral
• Rougeole, oreillons, rubéole, seuls ou dans le cadre du ROR
• Rotavirus
• Fièvre jaune
• Typhoïde
• Le vaccin contre la rage doit être utilisé selon les recommandations d'un spécialiste des maladies infectieuses
• Vaccin contre la grippe nasale
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou aux anticorps humains recombinants
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude ou à l'un de leurs excipients

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'étude, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire).
• Les patients nécessitant l'utilisation de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques qui incluent, mais sans s'y limiter : la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone ou l'oxcarbazépine sont exclus
• Les patients atteints de dégénérescence maculaire ou de rétinopathie diabétique précédemment documentés sont exclus
• ECG de base avec QTc > 470 msec (y compris les sujets sous médication). Les sujets porteurs d'un stimulateur ventriculaire pour lesquels l'intervalle QT n'est pas mesurable seront éligibles au cas par cas à la discrétion du médecin
• Les patients sous Coumadin doivent être disposés à passer à un autre agent HBPM sous-cutané ou oral (à la discrétion de PI, des exceptions peuvent être autorisées, déterminées au cas par cas et documentées)