Ensayo preoperatorio (PGHA vs. PGH) para el cáncer de páncreas resecable (17-134)

Criterios de inclusión

• Participantes con adenocarcinoma de páncreas comprobado por biopsia que se determina como potencialmente resecable o en el límite según los criterios de la NCCN
• Estado de desempeño de Karnofsky de 70-100%
• Sin segunda malignidad activa con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel

• El paciente tiene parámetros biológicos adecuados, como lo demuestran los siguientes hemogramas en la selección (obtenidos ≤14 días antes de la aleatorización)

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L,
  • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L),
  • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL. El paciente puede recibir una transfusión según sea necesario.

• El paciente tiene los siguientes niveles de química sanguínea al inicio (obtenidos ≤14 días antes de la aleatorización):

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × límite superior del rango normal (LSN).
  • Bilirrubina total ≤ ULN (Excepto en pacientes que tienen Síndrome de Gilbert o pacientes con stents recientemente colocados por obstrucción biliar cuando la bilirrubina debe ser < 1.5 X ULN).
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 para aquellos pacientes con creatinina superior a 1,5.
  • CPK < LSN.
  • Los pacientes que tienen una lipasa o amilasa elevada y sin antecedentes de pancreatitis autoinmune, ni un examen físico preocupante o correlatos de pancreatitis por TC pueden ser inscritos. Los niveles elevados servirán como la nueva línea de base. Los cambios por encima de eso se denominarán toxicidades según las pautas de CTCAE en relación con la nueva línea de base.
  • PT WNL+/- 15 % a menos que esté en anticoagulación activa.
  • PTT WNL+/- 15 % a menos que esté en anticoagulación activa (se sugiere que se extraiga periféricamente para evitar la elevación del puerto debido al lavado rutinario con heparina de los puertos).
• Edad >18 años
• El paciente debe poder tragar medicamentos enterales sin necesidad de una sonda de alimentación. El paciente no debe tener náuseas o vómitos intratables que prohíban al paciente tomar medicamentos orales.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión

• Sujetos considerados quirúrgicamente irresecables o sujetos que no deseen someterse a una resección quirúrgica
• Uso previo de quimioterapia, radioterapia y/o agentes en investigación para el cáncer de páncreas
• Cualquier evidencia de metástasis a órganos distantes (hígado, pulmón, peritoneo)
• Evidencia sintomática de obstrucción de la salida gástrica
• Incapacidad para cumplir con el estudio y/o los procedimientos de seguimiento
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad a los fármacos del estudio (hidroxicloroquina, gemcitabina, nab-paclitaxel, avelumab)
• Infección por VIH conocida o sospechada

• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina estable son elegibles para el estudio.

• Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

  • La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal.
  • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
  • Ausencia de exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección

• Paciente con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de disnea lentamente progresiva y tos improductiva, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática o neumonitis por hipersensibilidad pulmonar

  - Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (crónica o aguda), definida como tener una prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) en la selección

  • Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta, definida como una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B positiva en la selección, son elegibles para el estudio.
  • Infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como tener una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC positiva en la selección. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis alcohólica, la cirrosis, la enfermedad del hígado graso y la enfermedad hepática hereditaria.
• Tuberculosis activa
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o arritmia inestable o angina inestable en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Hemorragia de grado ≥ 3 o evento hemorrágico en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos, incluido el trasplante de córnea

• Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para el diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  - La colocación de un stent o catéter de acceso venoso central (por ejemplo, puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido.

• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento según lo determine el investigador.
• Embarazada o amamantando, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio
• Se desconocen los efectos de HCQ, gemcitabina, nab-paclitaxel y avelumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Todas las mujeres en edad fértil (consulte la definición de ECOG en la sección 5.1) deben someterse a un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de las dos semanas anteriores a la aleatorización para descartar un embarazo. Si una mujer queda embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Si un hombre deja embarazada a una mujer mientras participa en este estudio, también debe informar de inmediato a su médico tratante.

• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con Avelumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de Avelumab

  - Las vacunas vivas atenuadas incluyen pero no se limitan a:

• Tuberculosis (BCG)
• vacuna oral contra la poliomielitis
• Sarampión, paperas, rubéola, solos o como parte de MMR
• rotavirus
• Fiebre amarilla
• Tifoidea
• La vacuna contra la rabia debe utilizarse según lo recomendado por un especialista en enfermedades infecciosas.
• Vacuna contra la gripe nasal
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o anticuerpos humanos recombinantes
• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a alguno de sus excipientes

• Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el estudio, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.
  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
• Se excluyen los pacientes que requieren el uso de medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas que incluyen, entre otros: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona u oxcarbazepina.
• Se excluyen los pacientes con degeneración macular o retinopatía diabética previamente documentada.
• ECG inicial con QTc > 470 mseg (incluidos los sujetos con medicación). Los sujetos con marcapasos ventricular para quienes el intervalo QT no se puede medir serán elegibles caso por caso a discreción del médico.
• Los pacientes que toman Coumadin deben estar dispuestos a cambiar a una HBPM alternativa subcutánea o a un agente oral (a discreción del IP, se pueden permitir excepciones, según se determine caso por caso y se documente)