Präoperative Studie (PGHA vs. PGH) für resektablen Bauchspeicheldrüsenkrebs (17-134)

Einschlusskriterien

• Teilnehmer mit durch Biopsie nachgewiesenem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, das nach NCCN-Kriterien als potenziell oder grenzwertig resezierbar eingestuft wird
• Karnofsky-Leistungsstatus von 70-100%
• Kein aktiver Zweitmalignom mit Ausnahme des Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut

• Der Patient hat adäquate biologische Parameter, wie durch die folgenden Blutbilder beim Screening belegt (erhalten ≤ 14 Tage vor der Randomisierung)

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l,
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (100 × 109/l),
  • Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dl. Der Patient kann bei Bedarf eine Transfusion erhalten.

• Der Patient hat zu Studienbeginn (erhalten ≤ 14 Tage vor der Randomisierung) die folgenden Blutchemiewerte:

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN).
  • Gesamtbilirubin ≤ ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom oder Patienten mit kürzlich eingesetzten Stents wegen Gallengangsobstruktion, wenn das Bilirubin < 1,5 x ULN sein sollte).
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 für Patienten mit einem Kreatinin von mehr als 1,5.
  • CPK < ULN.
  • Patienten mit erhöhter Lipase oder Amylase und ohne Autoimmunpankreatitis in der Anamnese oder körperlicher Untersuchung auf Pankreatitis oder CT-Korrelate können aufgenommen werden. Die erhöhten Werte dienen als neue Basislinie. Änderungen darüber werden gemäß den CTCAE-Richtlinien in Bezug auf die neue Baseline als Toxizitäten bezeichnet.
  • PT WNL +/- 15 %, außer bei aktiver Antikoagulation.
  • PTT WNL +/- 15 %, es sei denn unter aktiver Antikoagulation (empfohlen zur peripheren Entnahme, um eine Hebung des Ports aufgrund routinemäßiger Heparinspülung der Ports zu verhindern).
• Alter >18 Jahre
• Der Patient muss in der Lage sein, enterale Medikamente zu schlucken, ohne dass eine Ernährungssonde erforderlich ist. Der Patient darf keine hartnäckige Übelkeit oder Erbrechen haben, was den Patienten von oralen Medikamenten abhält
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien

• Subjekte, die als chirurgisch nicht resezierbar gelten oder Subjekte, die sich einer chirurgischen Resektion nicht unterziehen wollen
• Vorherige Anwendung von Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Prüfsubstanzen für Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Jeder Hinweis auf Metastasen in entfernte Organe (Leber, Lunge, Peritoneum)
• Symptomatischer Nachweis einer Magenausgangsobstruktion
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegenüber den Studienmedikamenten (Hydroxychloroquin, Gemcitabin, nab-Paclitaxel, Avelumab)
• Bekannte oder vermutete HIV-Infektion

• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom , oder Multiple Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulinbehandlung erhalten, sind für die Studie geeignet.

• Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

  • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken.
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide.
  • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie des Brustkorbs

• Patient mit interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese, langsam fortschreitender Dyspnoe und unproduktivem Husten, Sarkoidose, Silikose, idiopathischer Lungenfibrose oder pulmonaler Überempfindlichkeitspneumonitis

  - Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.

• Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (chronisch oder akut), definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening

  • Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion, definiert als ein negativer HBsAg-Test und ein positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörpertest beim Screening, sind für die Studie geeignet.
  • Aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem positiven HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich alkoholische Hepatitis, Zirrhose, Fettlebererkrankung und erbliche Lebererkrankung
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (z. B. New York Heart Association Klasse II oder höhere Herzerkrankung, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 12 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder instabile Arrhythmie oder instabile Angina innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung
• Hämorrhagie Grad ≥ 3 oder Blutungsereignis innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation einschließlich Hornhauttransplantation

• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.

  - Die Platzierung eines Stents oder zentralvenösen Zugangskatheters (z. B. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher zulässig.

• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen, wie vom Prüfarzt festgelegt
• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden
• Die Auswirkungen von HCQ, Gemcitabin, nab-Paclitaxel und Avelumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter (siehe ECOG-Definition in Abschnitt 5.1) müssen sich innerhalb von zwei Wochen vor der Randomisierung einem Bluttest oder einer Urinuntersuchung unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Wenn ein Mann während der Teilnahme an dieser Studie eine Frau schwängert, sollte er ebenfalls unverzüglich seinen behandelnden Arzt informieren.

• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Avelumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Avelumab-Dosis

  - Attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf:

• Tuberkulose (BCG)
• Schluckimpfung gegen Polio
• Masern, Mumps, Röteln, allein oder als Teil einer MMR
• Rotaviren
• Gelbfieber
• Typhus
• Der Tollwutimpfstoff sollte wie von einem Spezialisten für Infektionskrankheiten empfohlen verwendet werden
• Impfstoff gegen nasale Grippe
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder rekombinante menschliche Antikörper
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen ihrer Hilfsstoffe

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während des Studiums, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion).
• Patienten, die die Anwendung von enzyminduzierenden Antiepileptika benötigen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon oder Oxcarbazepin, sind ausgeschlossen
• Patienten mit zuvor dokumentierter Makuladegeneration oder diabetischer Retinopathie sind ausgeschlossen
• Baseline-EKG mit QTc > 470 ms (einschließlich Probanden unter Medikation). Patienten mit ventrikulären Schrittmachern, bei denen das QT-Intervall nicht messbar ist, werden von Fall zu Fall nach Ermessen des Arztes zugelassen
• Patienten, die mit Coumadin behandelt werden, müssen bereit sein, auf ein alternatives subkutanes LMWH oder orales Mittel umzusteigen (Im Ermessen von PI können Ausnahmen zugelassen werden, die von Fall zu Fall festgelegt und dokumentiert werden).