Předoperační studie (PGHA vs. PGH) pro resekabilní karcinom pankreatu (17-134)

Kritéria pro zařazení

• Účastníci s biopsií prokázaným adenokarcinomem pankreatu, který je podle kritérií NCCN potenciálně nebo hraničně resekabilní
• Stav výkonu Karnofsky 70–100 %
• Žádná aktivní druhá malignita s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže

• Pacient má adekvátní biologické parametry, jak prokázaly následující krevní obraz při screeningu (získané ≤ 14 dní před randomizací)

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l,
  • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3 (100 × 109/L),
  • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dl. Pacient může dostat transfuzi podle potřeby.

• Pacient má na začátku (získané ≤ 14 dní před randomizací) následující chemické hladiny krve:

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN).
  • Celkový bilirubin ≤ ULN (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem nebo pacientů s nedávno zavedenými stenty pro biliární obstrukci, kdy by bilirubin měl být < 1,5 X ULN).
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 u pacientů s kreatininem vyšším než 1,5.
  • CPK < ULN.
  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří mají zvýšenou lipázu nebo amylázu a nemají v anamnéze autoimunitní pankreatitidu, ani fyzikální vyšetření týkající se pankreatitidy nebo CT korelátů. Zvýšené úrovně budou sloužit jako nová základní čára. Výše uvedené změny, které se budou označovat jako toxicity podle pokynů CTCAE ve vztahu k nové základní linii.
  • PT WNL+/- 15 % s výjimkou aktivní antikoagulace.
  • PTT WNL+/- 15 % s výjimkou aktivní antikoagulace (doporučuje se nasát periferně, aby se zabránilo elevaci portů v důsledku rutinního proplachování portů heparinem).
• Věk >18 let
• Pacient musí být schopen polykat enterální léky bez potřeby vyživovací sondy. Pacient nesmí mít nezvladatelnou nevolnost nebo zvracení, které mu zakazují perorální léky
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

• Subjekty považované za chirurgicky neresekovatelné nebo subjekty neochotné podstoupit chirurgickou resekci
• Předchozí použití chemoterapie, radioterapie a/nebo zkoumaných látek pro rakovinu slinivky břišní
• Jakékoli známky metastáz do vzdálených orgánů (játra, plíce, pobřišnice)
• Symptomatické známky obstrukce vývodu žaludku
• Neschopnost dodržovat studijní a/nebo následné postupy
• Anamnéza alergických reakcí nebo přecitlivělosti na studované léky (hydroxychlorochin, gemcitabin, nab-Paclitaxel, Avelumab)
• Známá nebo suspektní infekce HIV

• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu nebo roztroušená skleróza s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na stabilním inzulínovém režimu.

• Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

  • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla.
  • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností.
  • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku pomocí počítačové tomografie

• Pacient s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění, anamnézou pomalu progredující dušnosti a neproduktivního kašle, sarkoidózou, silikózou, idiopatickou plicní fibrózou nebo plicní hypersenzitivní pneumonitidou

  - Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

• Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (chronická nebo akutní), definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) při screeningu

  • Do studie jsou vhodní pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV, definovanou jako pacienti s negativním HBsAg testem a pozitivním testem na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B při screeningu.
  • Aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV), definovaná jako pozitivní test na protilátky HCV následovaný pozitivním testem HCV RNA při screeningu. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.
• Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně alkoholické hepatitidy, cirhózy, ztučnění jater a dědičného onemocnění jater
• Aktivní tuberkulóza
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 12 měsíců před zahájením studijní léčby nebo nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před zahájením studijní léčby
• Krvácení nebo krvácení stupně ≥ 3 během 28 dnů před zahájením studijní léčby
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo orgánů včetně transplantace rohovky

• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 4 týdnů před zahájením studijní léčby.

  - Umístění stentu nebo centrálního žilního přístupového katétru (např. portu nebo podobného) se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, a proto je povoleno.

• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby, jak stanoví zkoušející.
• Těhotné nebo kojící nebo zamýšlené otěhotnění během studie
• Účinky HCQ, gemcitabinu, nab-Paclitaxelu a Avelumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Všechny ženy ve fertilním věku (viz definice ECOG v bodě 5.1) musí podstoupit krevní test nebo vyšetření moči do dvou týdnů před randomizací, aby se vyloučilo těhotenství. Pokud žena během účasti na této studii otěhotní, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pokud muž při účasti v této studii oplodní ženu, měl by o tom také okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

• Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby avelumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce avelumabu

  - Atenuované živé vakcíny zahrnují, ale nejsou omezeny na:

• Tuberkulóza (BCG)
• Perorální vakcína proti obrně
• Spalničky, příušnice, zarděnky, samostatně nebo jako součást MMR
• rotavirus
• Žlutá zimnice
• Tyfus
• Vakcína proti vzteklině by měla být použita podle doporučení specialisty na infekční onemocnění
• Vakcína proti nosní chřipce
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty ovariálních buněk čínského křečka nebo rekombinantní lidské protilátky
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na uvedené, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a látky proti nádorovému nekrotickému faktoru alfa) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studia s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo nedostatečnost nadledvin.
  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
• Pacienti vyžadující použití antiepileptické medikace indukující enzymy, která mimo jiné zahrnuje: fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon nebo oxkarbazepin, jsou vyloučeni
• Pacienti s dříve dokumentovanou makulární degenerací nebo diabetickou retinopatií jsou vyloučeni
• Výchozí EKG s QTc > 470 ms (včetně subjektů užívajících léky). Subjekty s komorovým kardiostimulátorem, pro které není QT interval měřitelný, budou vhodní případ od případu podle uvážení MD
• Pacienti užívající Coumadin musí být ochotni přejít na alternativní subkutánní LMWH nebo perorální látku (podle uvážení PI mohou být povoleny výjimky, jak je stanoveno případ od případu a zdokumentováno)