Ensaio pré-operatório (PGHA vs. PGH) para câncer pancreático ressecável (17-134)

Critério de inclusão

• Participantes com adenocarcinoma do pâncreas comprovado por biópsia que é potencialmente ou limítrofe ressecável pelos critérios da NCCN
• Status de desempenho de Karnofsky de 70-100%
• Nenhuma segunda malignidade ativa, com exceção do carcinoma de células basais ou escamosas da pele

• O paciente tem parâmetros biológicos adequados, conforme demonstrado pelos seguintes hemogramas na triagem (obtidos ≤ 14 dias antes da randomização)

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
  • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (100 × 109/L),
  • Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dL. O paciente pode receber transfusão conforme necessário.

• O paciente tem os seguintes níveis de bioquímica sanguínea na linha de base (obtidos ≤14 dias antes da randomização):

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite superior da faixa normal (LSN).
  • Bilirrubina total ≤ LSN (exceto em pacientes com síndrome de Gilbert ou pacientes com stents recentemente colocados para obstrução biliar quando a bilirrubina deve ser < 1,5 X LSN).
  • Creatinina sérica ≤ 1,5mg/dl OU depuração de creatinina calculada ≥ 50 para aqueles pacientes com creatinina maior que 1,5.
  • CPK < LSN.
  • Pacientes com lipase ou amilase elevada e sem história de pancreatite autoimune, sem exame físico relacionado a pancreatite ou correlatos de TC de pancreatite podem ser inscritos. Os níveis elevados servirão como a nova linha de base. Alterações acima disso serão denominadas toxicidades de acordo com as diretrizes da CTCAE em relação à nova linha de base.
  • PT WNL+/- 15% a menos que em anticoagulação ativa.
  • PTT WNL+/- 15%, a menos que em anticoagulação ativa (sugerido para ser coletado perifericamente para evitar a elevação da porta puxada devido à irrigação de heparina de rotina das portas).
• Idade >18 anos
• O paciente deve ser capaz de engolir medicações enterais sem necessidade de sonda de alimentação. O paciente não deve ter náuseas ou vômitos intratáveis ​​que o impeçam de tomar medicamentos orais
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão

• Indivíduos considerados irressecáveis ​​cirurgicamente ou indivíduos que não desejam se submeter à ressecção cirúrgica
• Uso prévio de quimioterapia, radioterapia e/ou agentes em investigação para câncer de pâncreas
• Qualquer evidência de metástase para órgãos distantes (fígado, pulmão, peritônio)
• Evidência sintomática de obstrução da saída gástrica
• Incapacidade de aderir aos procedimentos do estudo e/ou acompanhamento
• Histórico de reações alérgicas ou hipersensibilidade aos medicamentos do estudo (hidroxicloroquina, gencitabina, nab-Paclitaxel, Avelumab)
• Infecção por HIV conhecida ou suspeita

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime estável de insulina são elegíveis para o estudo.

• Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

  • A erupção cutânea deve cobrir < 10% da área de superfície corporal.
  • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência.
  • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática ou evidência de pneumonia ativa na tomografia computadorizada de tórax

• Paciente com história de doença pulmonar intersticial, história de dispneia lentamente progressiva e tosse improdutiva, sarcoidose, silicose, fibrose pulmonar idiopática ou pneumonite de hipersensibilidade pulmonar

  - Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido.

• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (crônica ou aguda), definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo na triagem

  • Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida, definida como tendo um teste de HBsAg negativo e um teste de anticorpos core da hepatite B total positivo na triagem, são elegíveis para o estudo.
  • Infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV), definida como tendo um teste de anticorpo HCV positivo seguido por um teste de RNA de HCV positivo na triagem. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite alcoólica, cirrose, doença hepática gordurosa e doença hepática hereditária
• tuberculose ativa
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Doença cardiovascular significativa (como New York Heart Association Classe II ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 12 meses antes do início do tratamento do estudo, ou arritmia instável ou angina instável dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo
• Hemorragia de grau ≥ 3 ou evento hemorrágico dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos, incluindo transplante de córnea

• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.

  - A colocação de um stent ou cateter de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerada um procedimento cirúrgico importante e, portanto, é permitida.

• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento, conforme determinado pelo investigador
• Grávida ou amamentando, ou com intenção de engravidar durante o estudo
• Os efeitos de HCQ, gemcitabina, nab-Paclitaxel e Avelumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Todas as mulheres com potencial para engravidar (consulte a definição do ECOG na seção 5.1) devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de duas semanas antes da randomização para descartar a gravidez. Se uma mulher engravidar durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Se um homem engravida uma mulher enquanto participa deste estudo, ele também deve informar seu médico assistente imediatamente.

• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com Avelumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de Avelumabe

  - Vacinas vivas atenuadas incluem, mas não estão limitadas a:

• Tuberculose (BCG)
• Vacina oral contra poliomielite
• Sarampo, Caxumba, Rubéola, isoladamente ou como parte de MMR
• Rotavírus
• Febre amarela
• Tifóide
• A vacina anti-rábica deve ser utilizada conforme recomendado por um especialista em doenças infecciosas
• Vacina contra gripe nasal
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou anticorpos humanos recombinantes
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um de seus excipientes

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral alfa) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma, ou corticosteroides em baixa dose para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
• São excluídos os pacientes que requerem o uso de medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos que incluem, mas não se limitam a: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona ou oxcarbazepina
• Pacientes com degeneração macular previamente documentada ou retinopatia diabética são excluídos
• ECG basal com QTc > 470 mseg (incluindo indivíduos sob medicação). Indivíduos com marcapasso ventricular para os quais o intervalo QT não é mensurável serão elegíveis caso a caso, a critério do MD
• Os pacientes em uso de Coumadin devem estar dispostos a mudar para uma alternativa de HBPM subcutânea ou agente oral (a critério do PI, exceções podem ser permitidas, conforme determinado caso a caso e documentado)