Studio preoperatorio (PGHA vs. PGH) per carcinoma pancreatico resecabile (17-134)

Criterio di inclusione

• Partecipanti con adenocarcinoma del pancreas provato da biopsia che è determinato essere potenzialmente o borderline resecabile secondo i criteri del NCCN
• Performance status Karnofsky del 70-100%
• Nessun secondo tumore maligno attivo ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle

• Il paziente ha parametri biologici adeguati come dimostrato dai seguenti conteggi ematici allo screening (ottenuto ≤14 giorni prima della randomizzazione)

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
  • Conta piastrinica ≥100.000/mm3 (100 × 109/L),
  • Emoglobina (Hgb) ≥9 g/dL. Il paziente può ricevere trasfusioni se necessario.

• Il paziente ha i seguenti livelli ematochimici al basale (ottenuto ≤14 giorni prima della randomizzazione):

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × limite superiore del range normale (ULN).
  • Bilirubina totale ≤ ULN (tranne nei pazienti con sindrome di Gilbert o pazienti con stent posizionati di recente per ostruzione biliare quando la bilirubina deve essere < 1,5 X ULN).
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl OPPURE clearance della creatinina calcolata ≥ 50 per quei pazienti con creatinina maggiore di 1,5.
  • PCI <ULN.
  • Possono essere arruolati pazienti che hanno un'elevata lipasi o amilasi e nessuna storia di pancreatite autoimmune, né esame fisico relativo a, o correlati CT di pancreatite. I livelli elevati serviranno come nuova linea di base. Le modifiche sopra indicate saranno denominate tossicità secondo le linee guida CTCAE in relazione alla nuova linea di base.
  • PT WNL +/- 15% a meno che non sia in anticoagulazione attiva.
  • PTT WNL+/- 15% a meno che non sia in anticoagulazione attiva (suggerito per essere prelevato perifericamente per prevenire l'elevazione del port disegnato a causa del lavaggio di routine con eparina dei port).
• Età >18 anni
• Il paziente deve essere in grado di deglutire i farmaci enterali senza necessità di un tubo di alimentazione. Il paziente non deve avere nausea o vomito intrattabili che impediscono al paziente di assumere farmaci per via orale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione

• Soggetti ritenuti non resecabili chirurgicamente o soggetti non disposti a sottoporsi a resezione chirurgica
• Uso precedente di chemioterapia, radioterapia e/o agenti sperimentali per il cancro del pancreas
• Qualsiasi evidenza di metastasi ad organi distanti (fegato, polmone, peritoneo)
• Evidenza sintomatica di ostruzione dello sbocco gastrico
• Incapacità di aderire alle procedure di studio e/o di follow-up
• Storia di reazioni allergiche o ipersensibilità ai farmaci in studio (idrossiclorochina, gemcitabina, nab-Paclitaxel, Avelumab)
• Infezione da HIV nota o sospetta

• Attiva o anamnesi di malattia autoimmune o immunodeficienza, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico stabile sono eleggibili per lo studio.

• I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

  • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea.
  • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza.
  • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace

• Paziente con una storia di malattia polmonare interstiziale, storia di dispnea lentamente progressiva e tosse improduttiva, sarcoidosi, silicosi, fibrosi polmonare idiopatica o polmonite da ipersensibilità polmonare

  - È consentita la storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).

• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (cronica o acuta), definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening

  • I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta, definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale centrale dell'epatite B totale positivo allo screening, sono eleggibili per lo studio.
  • Infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV), definita come avente un test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV positivo allo screening. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
• Malattia epatica clinicamente significativa nota, tra cui epatite alcolica, cirrosi, steatosi epatica e malattia epatica ereditaria
• Tubercolosi attiva
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, o aritmia instabile o angina instabile nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Emorragia o evento di sanguinamento di grado ≥ 3 entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organi, compreso il trapianto di cornea

• Procedura chirurgica maggiore diversa da quella per la diagnosi entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

  - Il posizionamento di uno stent o di un catetere per accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerato una procedura chirurgica importante ed è pertanto consentito.

• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento come determinato dallo sperimentatore
• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio
• Gli effetti di HCQ, gemcitabina, nab-Paclitaxel e Avelumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Tutte le donne in età fertile (fare riferimento alla definizione dell'ECOG nella sezione 5.1) devono sottoporsi a un esame del sangue o uno studio delle urine entro due settimane prima della randomizzazione per escludere la gravidanza. Se una donna rimane incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Se un uomo mette incinta una donna mentre partecipa a questo studio, dovrebbe informare immediatamente anche il suo medico curante.

• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con Avelumab o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di Avelumab

  - I vaccini vivi attenuati includono ma non sono limitati a:

• Tubercolosi (BCG)
• Vaccino antipolio orale
• Morbillo, parotite, rosolia, da soli o come parte di MMR
• Rotavirus
• Febbre gialla
• Tifo
• Il vaccino contro la rabbia deve essere utilizzato come raccomandato da uno specialista in malattie infettive
• Vaccino antinfluenzale nasale
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti delle cellule ovariche di criceto cinese o agli anticorpi umani ricombinanti
• Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi dei loro eccipienti

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale alfa) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare).
• Sono esclusi i pazienti che richiedono l'uso di farmaci antiepilettici induttori enzimatici che includono ma non sono limitati a: fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone o oxcarbazepina
• Sono esclusi i pazienti con degenerazione maculare o retinopatia diabetica precedentemente documentata
• ECG basale con QTc > 470 msec (inclusi soggetti in terapia). I soggetti con pacemaker ventricolare per i quali l'intervallo QT non è misurabile saranno idonei caso per caso a discrezione del MD
• I pazienti che assumono Coumadin devono essere disposti a passare a un'LMWH sottocutanea alternativa o ad un agente orale (a discrezione del PI possono essere consentite eccezioni, determinate caso per caso e documentate)