Præoperativt forsøg (PGHA vs. PGH) for resektabel bugspytkirtelkræft (17-134)

Inklusionskriterier

• Deltagere med biopsi-bevist adenokarcinom i bugspytkirtlen, som er bestemt til at være potentielt eller grænseoverskridende ud fra NCCN-kriterier
• Karnofsky præstationsstatus på 70-100 %
• Ingen aktiv anden malignitet med undtagelse af basal- eller pladecellekarcinom i huden

• Patienten har tilstrækkelige biologiske parametre som vist ved følgende blodtal ved screening (opnået ≤14 dage før randomisering)

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
  • Blodpladeantal ≥100.000/mm3 (100 × 109/L),
  • Hæmoglobin (Hgb) ≥9 g/dL. Patienten kan modtage transfusion efter behov.

• Patienten har følgende blodkeminiveauer ved baseline (opnået ≤14 dage før randomisering):

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × øvre grænse for normalområdet (ULN).
  • Total bilirubin ≤ ULN (undtagen hos patienter, der har Gilberts syndrom eller patienter med nyligt anbragte stents for galdeobstruktion, når bilirubin bør være < 1,5 X ULN).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 for de patienter med kreatinin større end 1,5.
  • CPK < ULN.
  • Patienter, der har en forhøjet lipase eller amylase og ingen historie med autoimmun pancreatitis, eller fysisk undersøgelse vedrørende eller CT-korrelater af pancreatitis, kan tilmeldes. De forhøjede niveauer vil tjene som den nye baseline. Ændringer derover vil blive betegnet som toksiciteter i henhold til CTCAE-retningslinjerne i forhold til den nye baseline.
  • PT WNL+/- 15 % medmindre på aktiv antikoagulering.
  • PTT WNL+/- 15 % medmindre på aktiv antikoagulering (foreslået at blive trukket perifert for at forhindre port trukket elevation på grund af rutinemæssig heparin skylning af porte).
• Alder >18 år
• Patienten skal være i stand til at sluge enteral medicin uden behov for en ernæringssonde. Patienter må ikke have uoverskuelig kvalme eller opkastning, som forbyder patienten at få oral medicin
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Eksklusionskriterier

• Forsøgspersoner, der anses for kirurgisk inoperable, eller forsøgspersoner, der ikke er villige til at gennemgå kirurgisk resektion
• Tidligere brug af kemoterapi, strålebehandling og/eller forsøgsmidler til bugspytkirtelkræft
• Ethvert tegn på metastasering til fjerne organer (lever, lunge, peritoneum)
• Symptomatisk tegn på obstruktion af gastrisk udløb
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer
• Anamnese med allergiske reaktioner eller overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlerne (hydroxychloroquin, gemcitabin, nab-Paclitaxel, Avelumab)
• Kendt eller mistænkt HIV-infektion

• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, inklusive, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillaréins syndrom, Sjögren's syndrom. eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på et stabilt insulinregime, er kvalificerede til undersøgelsen.

• Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

  • Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen.
  • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
  • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografiskanning

• Patient med en anamnese med interstitiel lungesygdom, anamnese med langsomt fremadskridende dyspnø og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose eller pulmonal overfølsomhedspneumonitis

  - Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

• Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (kronisk eller akut), defineret som at have en positiv hepatitis B overflade antigen (HBsAg) test ved screening

  • Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion, defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitis B-kerneantistoftest ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion, defineret som at have en positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
• Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder alkoholisk hepatitis, cirrhose, fedtleversygdom og arvelig leversygdom
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 12 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller ustabil arytmi eller ustabil angina inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Grad ≥ 3 blødning eller blødning inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Tidligere allogen stamcelle- eller organtransplantation inklusive hornhindetransplantation

• Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnosticering inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

  - Anbringelse af en stent eller et centralt venøst ​​adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt.

• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer som bestemt af investigator
• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen
• Virkningerne af HCQ, gemcitabin, nab-Paclitaxel og Avelumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Alle kvinder i den fødedygtige alder (se venligst ECOG's definition i afsnit 5.1) skal have en blodprøve eller urinundersøgelse inden for to uger før randomisering for at udelukke graviditet. Skulle en kvinde blive gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Hvis en mand imprægnerer en kvinde, mens han deltager i denne undersøgelse, skal han straks informere sin behandlende læge.

• Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med Avelumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis af Avelumab

  - Svækkede levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til:

• Tuberkulose (BCG)
• Oral poliovaccine
• Mæslinger, fåresyge, røde hunde, alene eller som en del af MFR
• Rotavirus
• Gul feber
• Tyfus
• Rabiesvaccine bør anvendes som anbefalet af en specialist i infektionssygdomme
• Vaccine til næseinfluenza
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller ethvert af deres hjælpestoffer

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-tumor nekrose faktor alfa-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunosuppressiv medicin under undersøgelsen med følgende undtagelser:

  • Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis af systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion).
• Patienter, der har behov for brug af enzym-inducerende anti-epileptisk medicin, der inkluderer, men ikke begrænset til: phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, primidon eller oxcarbazepin, er udelukket
• Patienter med tidligere dokumenteret makuladegeneration eller diabetisk retinopati er udelukket
• Baseline EKG med QTc > 470 msek (inklusive forsøgspersoner på medicin). Forsøgspersoner med ventrikulær pacemaker, for hvem QT-intervallet ikke kan måles, vil være berettiget fra sag til sag efter MDs skøn
• Patienter på Coumadin skal være villige til at skifte til et alternativt subkutant LMWH eller oralt middel (efter PI's skøn kan undtagelser tillades, som bestemt fra sag til sag og dokumenteret)