Pre-operative forsøk (PGHA vs. PGH) for resektabel bukspyttkjertelkreft (17-134)

Inklusjonskriterier

• Deltakere med biopsi-påvist adenokarsinom i bukspyttkjertelen som er bestemt til å være potensielt eller grensesnittbar etter NCCN-kriterier
• Karnofsky ytelsesstatus på 70–100 %
• Ingen aktiv andre malignitet med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom i huden

• Pasienten har tilstrekkelige biologiske parametere som vist ved følgende blodtellinger ved screening (oppnådd ≤14 dager før randomisering)

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L,
  • Blodplateantall ≥100 000/mm3 (100 × 109/L),
  • Hemoglobin (Hgb) ≥9 g/dL. Pasienten kan få transfusjon etter behov.

• Pasienten har følgende blodkjeminivåer ved baseline (oppnådd ≤14 dager før randomisering):

  • AST (SGOT), ALT (SGPT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense (ULN).
  • Totalt bilirubin ≤ ULN (unntatt hos pasienter som har Gilberts syndrom eller pasienter med nylig plasserte stenter for biliær obstruksjon når bilirubin bør være < 1,5 X ULN).
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl ELLER beregnet kreatininclearance ≥ 50 for de pasientene med kreatinin høyere enn 1,5.
  • CPK < ULN.
  • Pasienter som har en forhøyet lipase eller amylase og ingen historie med autoimmun pankreatitt, eller fysisk undersøkelse angående eller CT-korrelater av pankreatitt kan registreres. De forhøyede nivåene vil fungere som den nye grunnlinjen. Endringer over det vil bli betegnet som toksisiteter i henhold til CTCAE-retningslinjene i forhold til den nye baseline.
  • PT WNL+/- 15 % med mindre på aktiv antikoagulasjon.
  • PTT WNL+/- 15 % med mindre på aktiv antikoagulasjon (foreslått å trekkes perifert for å forhindre port trukket elevasjon på grunn av rutinemessig heparinskylling av porter).
• Alder >18 år
• Pasienten må kunne svelge enterale medisiner uten behov for ernæringssonde. Pasienten må ikke ha vanskelig kvalme eller oppkast som forbyr pasienten å ta orale medisiner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Eksklusjonskriterier

• Personer som anses å være kirurgisk ikke-opererbare eller forsøkspersoner som ikke er villige til å gjennomgå kirurgisk reseksjon
• Tidligere bruk av kjemoterapi, strålebehandling og/eller undersøkelsesmidler for kreft i bukspyttkjertelen
• Eventuelle tegn på metastasering til fjerne organer (lever, lunge, peritoneum)
• Symptomatisk tegn på obstruksjon av gastrisk utløp
• Manglende evne til å følge studie- og/eller oppfølgingsprosedyrer
• Anamnese med allergiske reaksjoner eller overfølsomhet overfor studiemedikamentene (hydroksyklorokin, gemcitabin, nab-Paclitaxel, Avelumab)
• Kjent eller mistenkt HIV-infeksjon

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrom, Sjögren's syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på et stabilt insulinregime er kvalifisert for studien.

• Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

  • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten.
  • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider.
  • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi.

• Pasient med en historie med interstitiell lungesykdom, historie med sakte progredierende dyspné og uproduktiv hoste, sarkoidose, silikose, idiopatisk lungefibrose eller pulmonal overfølsomhetspneumonitt

  - Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

• Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (kronisk eller akutt), definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening

  • Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon, definert som å ha en negativ HBsAg-test og en positiv total hepatitt B-kjerneantistofftest ved screening, er kvalifisert for studien.
  • Aktiv hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon, definert som å ha en positiv HCV-antistofftest etterfulgt av en positiv HCV RNA-test ved screening. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
• Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert alkoholisk hepatitt, cirrhose, fettleversykdom og arvelig leversykdom
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 12 måneder før oppstart av studiebehandling, eller ustabil arytmi eller ustabil angina innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling
• Grad ≥ 3 blødning eller blødningshendelse innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
• Tidligere allogen stamcelle- eller organtransplantasjon inkludert hornhinnetransplantasjon

• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 4 uker før oppstart av studiebehandling.

  - Plassering av stent eller sentralt venetilgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke som et større kirurgisk inngrep og er derfor tillatt.

• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner som bestemt av etterforskeren
• Gravid eller ammer, eller har tenkt å bli gravid under studien
• Effekten av HCQ, gemcitabin, nab-Paclitaxel og Avelumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Alle kvinner i fertil alder (se ECOGs definisjon i avsnitt 5.1) må ha en blodprøve eller urinstudie innen to uker før randomisering for å utelukke graviditet. Skulle en kvinne bli gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Hvis en mann impregnerer en kvinne mens han deltar i denne studien, bør han også informere sin behandlende lege umiddelbart.

• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med Avelumab eller innen 5 måneder etter siste dose av Avelumab

  - Dempede levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til:

• Tuberkulose (BCG)
• Oral poliovaksine
• Meslinger, kusma, røde hunder, alene eller som en del av MMR
• Rotavirus
• Gul feber
• Tyfus
• Rabiesvaksine bør brukes som anbefalt av en spesialist på infeksjonssykdommer
• Nasal influensavaksine
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller rekombinante humane antistoffer
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av deres hjelpestoffer

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor alfa-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering under studiet, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.
  • Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon).
• Pasienter som trenger bruk av enzyminduserende antiepileptisk medisin som inkluderer, men ikke begrenset til: fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon eller okskarbazepin er ekskludert
• Pasienter med tidligere dokumentert makuladegenerasjon eller diabetisk retinopati er ekskludert
• Baseline EKG med QTc > 470 msek (inkludert pasienter på medisiner). Personer med ventrikulær pacemaker for hvem QT-intervallet ikke kan måles, vil være kvalifisert fra sak til sak etter MDs skjønn
• Pasienter på Coumadin må være villige til å bytte til et alternativt subkutant LMWH eller oralt middel (etter PIs skjønn kan unntak tillates, som bestemt fra sak til sak og dokumentert)