Entécavir pour la cirrhose décompensée du VHB

Contexte L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), si elle n'est pas traitée, peut évoluer vers une cirrhose du foie, une hypertension portale et un carcinome hépatocellulaire. Actuellement, l'administration orale de l'un des analogues nucléos(t)idiques (AN) est le traitement préféré de l'infection chronique par le VHB. Parmi les cinq AN approuvés pour le traitement du VHB, la lamivudine, l'adéfovir et la telbivudine ne sont plus préférés, et les récentes directives des trois principales associations internationales de maladies du foie [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL) et Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] recommandent l'utilisation de l'entécavir (ETV) ou du ténofovir (TDF) comme médicaments de première intention, en raison de leur faible propension à induire des mutants résistants aux médicaments et donc meilleure efficacité.

La maladie chronique du foie, quelle qu'en soit la cause, évolue progressivement vers la cirrhose du foie. Au fil du temps, les lésions hépatiques et la cirrhose évoluent vers un stade appelé cirrhose décompensée, caractérisée par le développement d'une ou plusieurs complications graves et potentiellement mortelles (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse ou jaunisse). Le traitement de l'infection par le VHB avec des médicaments antiviraux, en présence d'une cirrhose décompensée, est bénéfique.

En présence d'une cirrhose décompensée liée au VHB, l'EVT est le médicament de choix car il s'est avéré efficace et sûr. La dose habituelle d'ETV pour l'infection chronique par le VHB est de 0,5 mg par voie orale une fois par jour. D'une manière ou d'une autre, la dose recommandée d'ETV en présence d'une cirrhose décompensée a été de 1,0 mg/j. La littérature fournit peu de justification directe à l'utilisation de cette double dose d'ETV. Il est possible qu'initialement, l'ETV ait été utilisée empiriquement à cette dose pour obtenir une suppression rapide du VHB dans ce groupe à haut risque ayant déjà été exposé à la lamivudine dans une maladie hépatique avancée. Cependant, étant donné que 0,5 mg par jour fonctionne bien à d'autres stades de la maladie, il y a peu de raisons pour qu'il ne fonctionne pas bien, même dans les cas de cirrhose décompensée n'ayant jamais reçu de traitement. D'autre part, l'utilisation de cette dose plus élevée d'ETV augmente les coûts, une considération majeure dans les domaines où les dépenses médicales sont principalement couvertes par des dépenses personnelles. Cependant, compte tenu des limites susmentionnées de la littérature disponible, l'opinion des médecins est partagée et l'une ou l'autre des deux doses d'ETV est utilisée dans la cirrhose décompensée liée au VHB.

Par conséquent, il est nécessaire d'évaluer si la dose habituelle de 0,5 mg/j d'ETV fonctionnerait aussi bien que la dose de 1,0 mg/j d'ETV dans la cirrhose décompensée due à une infection par le VHB.

Hypothèse

Le traitement par l'entécavir à la dose de 0,5 mg une fois par jour et de 1,0 mg par jour a une efficacité antivirale comparable dans la cirrhose décompensée liée au VHB.

Objectif

Comparer l'efficacité de la suppression du VHB obtenue en utilisant 0,5 mg par jour et 1,0 mg par jour d'ETV dans la cirrhose décompensée liée au VHB en comparant la réduction du niveau d'ADN du VHB entre le départ et jusqu'à 24 semaines de traitement.

Étudier le design

Administration en ouvert de 0,5 mg ou 1,0 mg par jour d'entécavir pendant 24 semaines avec comparaison de la réduction moyenne des niveaux d'ADN du VHB par rapport au départ chez les participants recevant les deux schémas posologiques.

Sujets d'étude

Les participants atteints de cirrhose hépatique décompensée et d'infection réplicative par le VHB (HBsAg positif, titre sérique d'ADN du VHB > 100 000 UI/mL) seront inscrits, quels que soient leurs résultats aux tests HBeAg et anti-HBe. Le diagnostic de la cirrhose sera basé sur une combinaison de résultats cliniques, biochimiques, radiologiques et endoscopiques typiques. La décompensation hépatique sera définie selon la définition la plus récente de l'APASL qui la définit comme un dysfonctionnement hépatique significatif, indiqué par (i) une élévation de la bilirubine sérique (plus de 2,5 fois la limite supérieure de la normale) et un temps de prothrombine prolongé (prolongé de plus de 3 s ou rapport normalisé international > 1,5) ou (ii) survenue d'ascite ou (iii) encéphalopathie hépatique.

Les participants présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes seront exclus : (i) exposition antérieure à des NA ou à un autre traitement spécifique de l'infection par le VHB (par ex. interféron pégylé), (ii) carcinome hépatocellulaire, (iii) co-infection avec tout autre virus hépatotrope ou VIH, (iv) insuffisance hépatique aiguë sur chronique telle que définie par les critères établis par l'Asia-Pacific Association for the Study of Foie, (iv) consommation importante d'alcool ou autre maladie hépatobiliaire concomitante, (v) survie attendue inférieure à 4 semaines (par ex. instabilité hémodynamique, septicémie active, syndrome hépatorénal, etc.), (vi) utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou (vii) thrombose de la veine porte. De plus, un participant qui n'est pas en mesure de revenir pour les visites de suivi prévues sera exclu.

Procédures d'étude

Inscription et consentement

Nous envisagerons d'inscrire les participants atteints de cirrhose décompensée liée au VHB et dont le traitement est prévu, en fonction de leur état clinique, avec des doses quotidiennes de 0,5 ou 1,0 mg d'entécavir par leur médecin traitant. Pour ceux qui acceptent de participer (en signant un consentement éclairé), les résultats cliniques et de laboratoire (y compris le niveau d'ADN du VHB de base) seront enregistrés.

Suivi et mesure des résultats

Des échantillons de sang (5 ml) seront prélevés à différents moments, c'est-à-dire au départ, 2, 4, 8, 12 et 24 semaines après le début de l'entécavir. Le sérum sera séparé et stocké à -80°C jusqu'à l'analyse. Dans chaque échantillon, l'ADN du VHB sera ensuite évalué à l'aide d'une PCR quantitative en temps réel.

Taille de l'échantillon

Il est proposé d'inscrire 15 participants dans chaque bras.

L'analyse des données

Le taux de déclin des niveaux d'ADN du VHB avec le temps sera comparé entre les groupes, en utilisant des méthodes d'analyse longitudinale des données.