Entekavir pro dekompenzovanou cirhózu HBV

Pozadí Chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), pokud není léčena, může progredovat do jaterní cirhózy, portální hypertenze a hepatocelulárního karcinomu. V současné době je preferovanou léčbou chronické infekce HBV orální podávání jednoho z nukleos(t)idových analogů (NA). Z pěti NA schválených pro léčbu HBV již nejsou preferovány lamivudin, adefovir a telbivudin a nedávné pokyny všech tří hlavních mezinárodních asociací pro onemocnění jater [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL) a Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] doporučují použití buď entekaviru (ETV) nebo tenofoviru (TDF) jako léků první volby, protože mají nižší sklon k indukci mutantů rezistentních na léky, a proto lepší účinnost.

Chronické onemocnění jater z jakékoli příčiny postupně přechází v jaterní cirhózu. Poškození jater a cirhóza časem pokročí do stadia nazývaného dekompenzovaná cirhóza, charakterizované rozvojem jedné nebo více závažných, život ohrožujících komplikací (ascites, jaterní encefalopatie, krvácení z varixů nebo žloutenka). Léčba infekce HBV antivirotiky v přítomnosti dekompenzované cirhózy je prospěšná.

V přítomnosti dekompenzované cirhózy související s HBV je EVT lékem volby, protože se ukázalo, že je účinná a bezpečná. Obvyklá dávka ETV pro chronickou infekci HBV je 0,5 mg perorálně jednou denně. Doporučená dávka ETV v přítomnosti dekompenzované cirhózy byla 1,0 mg/den. Literatura poskytuje jen málo přímého odůvodnění pro použití této dvojité dávky ETV. Je možné, že zpočátku byla ETV použita empiricky v této dávce k dosažení rychlé suprese HBV u této vysoce rizikové skupiny s předchozí expozicí lamivudinu u pokročilého onemocnění jater. Protože však 0,5 mg denně funguje dobře i v jiných stádiích onemocnění, není žádný důvod, proč by nemělo dobře fungovat i u neléčené dekompenzované cirhózy. Na druhou stranu použití této vyšší dávky ETV zvyšuje náklady, což je hlavní úvaha v oblastech, kde jsou léčebné výlohy většinou hrazeny z kapesných výdajů. Vzhledem k výše uvedeným omezením dostupné literatury je názor lékařů nejednotný a u dekompenzované cirhózy související s HBV se používá jedna ze dvou dávek ETV.

Je tedy potřeba posoudit, zda by obvyklá dávka 0,5 mg/den ETV fungovala stejně dobře jako dávka 1,0 mg/den ETV u dekompenzované cirhózy způsobené infekcí HBV.

Hypotéza

Léčba entekavirem v dávce 0,5 mg jednou denně a 1,0 mg denně má srovnatelnou antivirovou účinnost u dekompenzované cirhózy související s HBV.

Objektivní

Porovnat účinnost suprese HBV dosažené při použití 0,5 mg denně a 1,0 mg denně ETV u dekompenzované cirhózy související s HBV porovnáním snížení hladiny HBV DNA od výchozí hodnoty až do 24 týdnů léčby.

Studovat design

Otevřené podávání 0,5 mg nebo 1,0 mg entekaviru denně po dobu 24 týdnů s porovnáním průměrného snížení hladin HBV DNA oproti výchozí hodnotě u účastníků, kteří dostávali dvě dávkovací schémata.

Studijní předměty

Účastníci s dekompenzovanou jaterní cirhózou a replikativní infekcí HBV (HBsAg pozitivní, titr HBV DNA v séru >100 000 IU/ml) budou zařazeni bez ohledu na výsledky jejich testů HBeAg a anti-HBe. Diagnostika cirhózy bude založena na kombinaci typických klinických, biochemických, radiologických a endoskopických nálezů. Jaterní dekompenzace bude definována podle nejnovější definice APASL, která ji definuje jako významnou jaterní dysfunkci indikovanou (i) zvýšeným sérovým bilirubinem (více než 2,5násobek horní hranice normálu) a prodlouženým protrombinovým časem (prodlouženým o více než 3 s nebo mezinárodní normalizovaný poměr >1,5) nebo (ii) výskyt ascitu nebo (iii) jaterní encefalopatie.

Účastníci s jednou nebo více z následujících vlastností budou vyloučeni: (i) předchozí vystavení NAs nebo jiné specifické léčbě infekce HBV (např. pegylovaný interferon), (ii) hepatocelulární karcinom, (iii) koinfekce s jakýmikoli jinými hepatotropními viry nebo HIV, (iv) akutní nebo chronické selhání jater, jak je definováno kritérii stanovenými Asociací a Pacifikem pro studium Játra, (iv) významný příjem alkoholu nebo jiné doprovodné hepatobiliární onemocnění, (v) očekávané přežití pod 4 týdny (např. hemodynamická nestabilita, aktivní sepse, hepatorenální syndrom atd.), (vi) použití imunosupresivní medikace nebo (vii) trombóza portální žíly. Rovněž bude vyloučen účastník, který se nebude moci vrátit na plánované následné návštěvy.

Studijní postupy

Registrace a souhlas

Zvážíme zařazení účastníků s dekompenzovanou cirhózou související s HBV a je plánována léčba na základě jejich klinického stavu, a to buď 0,5 nebo 1,0 mg denními dávkami entecaviru jejich ošetřujícím lékařem. Pro ty, kteří souhlasí s účastí (podepsáním informovaného souhlasu), budou zaznamenány klinické a laboratorní nálezy (včetně výchozí hladiny HBV DNA).

Následná opatření a měření výsledku

Vzorky krve (5 ml) budou odebrány v různých časových bodech, tj. na začátku, 2, 4, 8, 12 a 24 týdnů po zahájení léčby přípravkem Entecavir. Sérum bude odděleno a skladováno při -80 °C až do analýzy. V každém vzorku pak bude HBV DNA hodnocena pomocí kvantitativní PCR v reálném čase.

Velikost vzorku

V každé větvi se navrhuje zapsat 15 účastníků.

Analýza dat

Rychlost poklesu hladin HBV DNA v čase bude porovnána mezi skupinami pomocí metod pro longitudinální analýzu dat.