Entecavir para la cirrosis por VHB descompensada

Antecedentes La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), si no se trata, puede progresar a cirrosis hepática, hipertensión portal y carcinoma hepatocelular. Actualmente, la administración oral de uno de los análogos de nucleós(t)idos (NA) es el tratamiento preferido para la infección crónica por VHB. De las cinco AN aprobadas para el tratamiento del VHB, ya no se prefieren lamivudina, adefovir y telbivudina, y las directrices recientes de las tres principales asociaciones internacionales de enfermedades hepáticas [Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD), Asociación Europea para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (EASL), y la Asociación Asia-Pacífico para el Estudio del Hígado (APASL)] recomiendan el uso de entecavir (ETV) o tenofovir (TDF) como medicamentos de primera línea, debido a su menor propensión a inducir mutantes resistentes a los medicamentos y, por lo tanto, mejor eficacia.

La enfermedad hepática crónica por cualquier causa progresa gradualmente a cirrosis hepática. Con el tiempo, el daño hepático y la cirrosis avanzan a una etapa denominada cirrosis descompensada, caracterizada por el desarrollo de una o más complicaciones graves que ponen en peligro la vida (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por várices o ictericia). El tratamiento de la infección por VHB con fármacos antivirales, en presencia de cirrosis descompensada, es beneficioso.

En presencia de cirrosis descompensada relacionada con el VHB, la EVT es el fármaco de elección, ya que ha demostrado ser eficaz y seguro. La dosis habitual de ETV para la infección crónica por VHB es de 0,5 mg por vía oral una vez al día. De alguna manera, la dosis recomendada de ETV en presencia de cirrosis descompensada ha sido de 1,0 mg/d. La literatura proporciona poca justificación directa para usar esta doble dosis de ETV. Posiblemente, inicialmente, ETV se utilizó empíricamente en esta dosis para lograr una rápida supresión del VHB en este grupo de alto riesgo con exposición previa a lamivudina en enfermedad hepática avanzada. Sin embargo, dado que 0,5 mg diarios funciona bien en otras etapas de la enfermedad, hay pocas razones por las que no debería funcionar bien incluso en la cirrosis descompensada sin tratamiento previo. Por otro lado, el uso de esta dosis más alta de ETV aumenta el costo, una consideración importante en áreas donde los gastos médicos se cubren principalmente con gastos de bolsillo. Por lo tanto, en vista de las limitaciones mencionadas anteriormente de la literatura disponible, la opinión de los médicos está dividida y cualquiera de las dos dosis de ETV se usa en la cirrosis descompensada relacionada con el VHB.

Por lo tanto, existe la necesidad de evaluar si la dosis habitual de 0,5 mg/d de ETV funcionaría tan bien como la dosis de 1,0 mg/d de ETV en la cirrosis descompensada debida a la infección por VHB.

Hipótesis

El tratamiento con entecavir en dosis de 0,5 mg una vez al día y de 1,0 mg al día tiene una eficacia antiviral comparable en la cirrosis descompensada relacionada con el VHB.

Objetivo

Comparar la eficacia de la supresión del VHB lograda con 0,5 mg diarios y 1,0 mg diarios de ETV en la cirrosis descompensada relacionada con el VHB mediante la comparación de la reducción en el nivel de ADN del VHB desde el inicio hasta las 24 semanas de tratamiento.

Diseño del estudio

Administración abierta de 0,5 mg o 1,0 mg diarios de entecavir durante 24 semanas con comparación de la reducción media en los niveles de ADN del VHB desde el inicio en participantes que recibieron los dos programas de dosis.

Materias de estudio

Se inscribirán participantes con cirrosis hepática descompensada e infección por VHB replicativa (HBsAg positivo, título sérico de ADN del VHB >100 000 UI/mL), independientemente de los resultados de las pruebas de HBeAg y anti-HBe. El diagnóstico de cirrosis se basará en una combinación de hallazgos clínicos, bioquímicos, radiológicos y endoscópicos típicos. La descompensación hepática se definirá de acuerdo con la definición más reciente de APASL, que la define como una disfunción hepática significativa indicada por (i) bilirrubina sérica elevada (más de 2,5 veces el límite superior de lo normal) y tiempo de protrombina prolongado (prolongado en más de 3 s o índice internacional normalizado >1,5) o (ii) aparición de ascitis o (iii) encefalopatía hepática.

Se excluirán los participantes con una o más de las siguientes características: (i) exposición previa a NA u otro tratamiento específico para la infección por VHB (p. interferón pegilado), (ii) carcinoma hepatocelular, (iii) coinfección con cualquier otro virus hepatotrópico o VIH, (iv) insuficiencia hepática aguda sobre crónica según lo definido por los criterios establecidos por la Asociación Asia-Pacífico para el Estudio de Hígado, (iv) ingesta significativa de alcohol u otra enfermedad hepatobiliar concomitante, (v) supervivencia esperada inferior a 4 semanas (p. inestabilidad hemodinámica, sepsis activa, síndrome hepatorrenal, etc), (vi) uso de medicación inmunosupresora o (vii) trombosis de la vena porta. Además, se excluirá a un participante que no esté en condiciones de regresar para las visitas de seguimiento programadas.

Procedimientos de estudio

Inscripción y consentimiento

Consideraremos inscribir a los participantes con cirrosis descompensada relacionada con el VHB y está planificado para el tratamiento, según sus condiciones clínicas, con dosis diarias de 0,5 o 1,0 mg de entecavir por parte de su médico tratante. Para aquellos que acepten participar (mediante la firma de un consentimiento informado), se registrarán los hallazgos clínicos y de laboratorio (incluido el nivel inicial de ADN del VHB).

Seguimiento y medida de resultado

Se recogerán muestras de sangre (5 ml) en diferentes momentos, es decir, al inicio del estudio, 2, 4, 8, 12 y 24 semanas después de comenzar con Entecavir. El suero se separará y almacenará a -80C hasta el análisis. En cada muestra, el ADN del VHB se evaluará mediante una PCR cuantitativa en tiempo real.

Tamaño de la muestra

Se propone inscribir a 15 participantes en cada brazo.

Análisis de los datos

La tasa de disminución de los niveles de ADN del VHB con el tiempo se comparará entre grupos, utilizando métodos de análisis de datos longitudinales.