Entecavir för dekompenserad HBV-cirros

Bakgrund Kronisk infektion med hepatit B-virus (HBV), om obehandlad, kan utvecklas till levercirros, portal hypertoni och hepatocellulärt karcinom. För närvarande är oral administrering av en av nukleos(t)ide-analogerna (NA) den föredragna behandlingen för kronisk HBV-infektion. Av de fem NA som godkänts för HBV-behandling är lamivudin, adefovir och telbivudin inte längre att föredra, och de senaste riktlinjerna från alla tre stora internationella leversjukdomsföreningar [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL) och Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] rekommenderar användning av antingen entecavir (ETV) eller tenofovir (TDF) som förstahandsläkemedel, på grund av deras lägre benägenhet att inducera läkemedelsresistenta mutanter och därmed bättre effekt.

Kronisk leversjukdom på grund av någon orsak gradvis utvecklas till levercirros. Med tiden utvecklas leverskador och skrumplever till ett stadium som kallas dekompenserad skrumplever, kännetecknad av utveckling av en eller flera allvarliga, livshotande komplikationer (ascites, leverencefalopati, variceal blödning eller gulsot). Behandling av HBV-infektion med antivirala läkemedel, i närvaro av dekompenserad cirros, är fördelaktig.

I närvaro av HBV-relaterad dekompenserad cirros är EVT det valda läkemedlet eftersom det har visat sig vara effektivt och säkert. Den vanliga dosen av ETV för kronisk HBV-infektion är 0,5 mg oralt en gång dagligen. På något sätt har den rekommenderade dosen av ETV i närvaro av dekompenserad cirros varit 1,0 mg/d. Litteraturen ger föga direkta motiveringar för att använda denna dubbla dos av ETV. Möjligen, initialt, användes ETV empiriskt i denna dos för att uppnå en snabb HBV-suppression i denna högriskgrupp med tidigare exponering för lamivudin vid avancerad leversjukdom. Men eftersom 0,5 mg dagligen fungerar bra i andra stadier av sjukdomen, finns det liten anledning till att det inte skulle fungera bra även vid behandlingsnaiv dekompenserad cirros. Å andra sidan ökar användningen av denna högre dos av ETV till kostnaden, ett viktigt övervägande i områden där sjukvårdskostnader mestadels täcks av utgifter. Med tanke på ovan nämnda begränsningar i tillgänglig litteratur är läkarnas åsikter delade och någon av de två doserna av ETV används vid HBV-relaterad dekompenserad cirros.

Det finns därför ett behov av att bedöma om de vanliga 0,5 mg/d ETV skulle fungera lika bra som 1,0 mg/d dosen ETV vid dekompenserad cirros på grund av HBV-infektion.

Hypotes

Entecavirbehandling i en dos på 0,5 mg en gång dagligen och 1,0 mg dagligen har jämförbar antiviral effekt vid HBV-relaterad dekompenserad cirros.

Mål

Att jämföra effekten av HBV-suppression uppnådd med 0,5 mg dagligen och 1,0 mg dagligen ETV vid HBV-relaterad dekompenserad cirros genom att jämföra minskningen av HBV-DNA-nivån från baslinjen till upp till 24 veckors behandling.

Studera design

Open-label administrering av 0,5 mg eller 1,0 mg dagligen av entecavir i 24 veckor med jämförelse av genomsnittlig minskning av HBV-DNA-nivåer från baslinjen hos deltagare som fick de två dosschemana.

Studera ämnen

Deltagare med dekompenserad levercirros och replikativ HBV-infektion (HBsAg-positiv, serum-HBV-DNA-titer >100 000 IE/mL) kommer att registreras, oavsett deras HBeAg- och anti-HBe-testresultat. Diagnos av cirros kommer att baseras på en kombination av typiska kliniska, biokemiska, radiologiska och endoskopiska fynd. Leverdekompensation kommer att definieras enligt den senaste definitionen av APASL som definierar det som signifikant leverstörning, vilket indikeras av (i) förhöjt serumbilirubin (mer än 2,5 gånger den övre normalgränsen) och förlängd protrombintid (förlängd med mer än 3 s eller internationellt normaliserat förhållande >1,5) eller (ii) förekomst av ascites eller (iii) hepatisk encefalopati.

Deltagare med en eller flera av följande egenskaper kommer att exkluderas: (i) tidigare exponering för NA eller annan specifik behandling för HBV-infektion (t.ex. pegylerat interferon), (ii) hepatocellulärt karcinom, (iii) samtidig infektion med andra hepatotropa virus eller HIV, (iv) akut-på-kronisk leversvikt enligt de kriterier som fastställts av Asia-Pacific Association for the Study of Lever, (iv) betydande alkoholintag eller annan samtidig lever- och gallsjukdom, (v) förväntad överlevnad under 4 veckor (t.ex. hemodynamisk instabilitet, aktiv sepsis, hepatorenalt syndrom, etc), (vi) användning av immunsuppressiv medicin eller (vii) portalventrombos. Dessutom kommer en deltagare som inte har möjlighet att återvända för de planerade uppföljningsbesöken att uteslutas.

Studieprocedurer

Anmälan och samtycke

Vi kommer att överväga att registrera deltagarna med HBV-relaterad dekompenserad cirros och är planerad för behandling, baserat på deras kliniska tillstånd, med antingen 0,5 eller 1,0 mg dagliga doser av Entecavir av sin behandlande läkare. För dem som går med på att delta (genom att underteckna ett informerat samtycke), kommer kliniska fynd och laboratoriefynd (inklusive HBV-DNA-nivå vid baslinjen) att registreras.

Uppföljning och resultatmått

Blodprover (5 ml) kommer att tas vid olika tidpunkter, dvs vid baslinjen, 2, 4, 8, 12 och 24 veckor efter start av Entecavir. Serum kommer att separeras och lagras vid -80C till analys. I varje prov kommer HBV-DNA sedan att bedömas med hjälp av en kvantitativ realtids-PCR.

Provstorlek

Det föreslås att registrera 15 deltagare i varje arm.

Dataanalys

Graden av minskning av HBV-DNA-nivåer med tiden kommer att jämföras mellan grupper, med hjälp av metoder för longitudinell dataanalys.