Entecavir voor gedecompenseerde HBV-cirrose

Achtergrond Chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) kan, indien onbehandeld, zich ontwikkelen tot levercirrose, portale hypertensie en hepatocellulair carcinoom. Momenteel is orale toediening van een van de nucleos(t)ide-analogen (NA's) de voorkeursbehandeling voor chronische HBV-infectie. Van de vijf NA's die zijn goedgekeurd voor HBV-behandeling, hebben lamivudine, adefovir en telbivudine niet langer de voorkeur, en de recente richtlijnen van alle drie de grote internationale verenigingen voor leverziekte [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver Disease (EASL) en Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] bevelen het gebruik van ofwel entecavir (ETV) of tenofovir (TDF) aan als eerstelijnsgeneesmiddelen, vanwege hun lagere neiging om geneesmiddelresistente mutanten te induceren en dus betere werkzaamheid.

Chronische leverziekte door welke oorzaak dan ook, ontwikkelt zich geleidelijk tot levercirrose. Na verloop van tijd ontwikkelen leverbeschadiging en cirrose zich tot een stadium dat gedecompenseerde cirrose wordt genoemd, gekenmerkt door de ontwikkeling van een of meer ernstige, levensbedreigende complicaties (ascites, hepatische encefalopathie, varicesbloeding of geelzucht). Behandeling van HBV-infectie met antivirale geneesmiddelen, in aanwezigheid van gedecompenseerde cirrose, is gunstig.

In aanwezigheid van HBV-gerelateerde gedecompenseerde cirrose is EVT het favoriete medicijn omdat is aangetoond dat het effectief en veilig is. De gebruikelijke dosis ETV voor chronische HBV-infectie is eenmaal daags oraal 0,5 mg. Op de een of andere manier was de aanbevolen dosis ETV bij gedecompenseerde cirrose 1,0 mg/d. De literatuur biedt weinig directe rechtvaardiging voor het gebruik van deze dubbele dosis ETV. Mogelijk werd ETV aanvankelijk in deze dosis empirisch gebruikt om een ​​snelle HBV-suppressie te bereiken in deze risicogroep met eerdere blootstelling aan lamivudine bij gevorderde leverziekte. Aangezien 0,5 mg per dag echter goed werkt in andere stadia van de ziekte, is er weinig reden waarom het niet goed zou werken, zelfs niet bij behandelingsnaïeve gedecompenseerde cirrose. Aan de andere kant verhoogt het gebruik van deze hogere dosis ETV de kosten, een belangrijke overweging in gebieden waar medische kosten meestal uit eigen zak worden betaald. Echter, met het oog op de bovengenoemde beperkingen van de beschikbare literatuur, zijn de meningen van artsen verdeeld en wordt een van de twee doses ETV gebruikt bij HBV-gerelateerde gedecompenseerde cirrose.

Daarom moet worden beoordeeld of de gebruikelijke dosis van 0,5 mg/dag ETV even goed zou werken als de dosis van 1,0 mg/dag ETV bij gedecompenseerde cirrose als gevolg van een HBV-infectie.

Hypothese

Behandeling met entecavir in een dosering van 0,5 mg eenmaal daags en van 1,0 mg per dag heeft een vergelijkbare antivirale werkzaamheid bij HBV-gerelateerde gedecompenseerde cirrose.

Objectief

Vergelijken van de werkzaamheid van HBV-suppressie bereikt met dagelijks 0,5 mg en 1,0 mg ETV bij HBV-gerelateerde gedecompenseerde cirrose door de verlaging van het HBV-DNA-niveau te vergelijken vanaf de uitgangswaarde tot maximaal 24 weken behandeling.

Studie ontwerp

Open-label toediening van dagelijks 0,5 mg of 1,0 mg entecavir gedurende 24 weken met vergelijking van de gemiddelde verlaging van de HBV DNA-spiegels ten opzichte van de uitgangswaarde bij deelnemers die de twee doseringsschema's kregen.

Bestudeer onderwerpen

Deelnemers met gedecompenseerde levercirrose en replicatieve HBV-infectie (HBsAg-positief, serum HBV DNA-titer >100.000 IE/ml) zullen worden ingeschreven, ongeacht hun HBeAg- en anti-HBe-testresultaten. De diagnose van cirrose zal gebaseerd zijn op een combinatie van typische klinische, biochemische, radiologische en endoscopische bevindingen. Decompensatie van de lever zal worden gedefinieerd volgens de meest recente definitie van APASL, die het definieert als significante leverdisfunctie zoals aangegeven door (i) verhoogd serumbilirubine (meer dan 2,5 keer de bovengrens van normaal) en verlengde protrombinetijd (verlengd met meer dan 3 s of internationaal genormaliseerde ratio >1,5) of (ii) optreden van ascites of (iii) hepatische encefalopathie.

Deelnemers met een of meer van de volgende kenmerken worden uitgesloten: (i) eerdere blootstelling aan NA's of andere specifieke behandelingen voor HBV-infectie (bijv. gepegyleerd interferon), (ii) hepatocellulair carcinoom, (iii) co-infectie met andere hepatotrope virussen of HIV, (iv) acuut-op-chronisch leverfalen zoals gedefinieerd door de criteria die zijn vastgelegd door de Asia-Pacific Association for the Study of Lever, (iv) aanzienlijke alcoholinname of een andere bijkomende lever- en galaandoening, (v) verwachte overleving minder dan 4 weken (bijv. hemodynamische instabiliteit, actieve sepsis, hepatorenaal syndroom, enz.), (vi) gebruik van immunosuppressieve medicatie of (vii) trombose van de poortader. Ook wordt een deelnemer die niet in staat is om terug te keren voor de geplande vervolgbezoeken uitgesloten.

Studie procedures

Inschrijving en toestemming

We zullen overwegen om de deelnemers met HBV-gerelateerde gedecompenseerde cirrose in te schrijven en is gepland voor behandeling, op basis van hun klinische toestand, met dagelijkse doses van 0,5 of 1,0 mg Entecavir door hun behandelend arts. Voor degenen die ermee instemmen om deel te nemen (door een geïnformeerde toestemming te ondertekenen), zullen klinische en laboratoriumbevindingen (inclusief baseline HBV DNA-niveau) worden geregistreerd.

Vervolg- en resultaatmeting

Bloedmonsters (5 ml) zullen op verschillende tijdstippen worden afgenomen, d.w.z. bij baseline, 2, 4, 8, 12 en 24 weken na het starten met Entecavir. Serum wordt gescheiden en bewaard bij -80C tot analyse. In elk monster wordt vervolgens HBV-DNA beoordeeld met behulp van een kwantitatieve real-time PCR.

Steekproefgrootte

Voorgesteld wordt om 15 deelnemers per arm in te schrijven.

Gegevens analyse

De snelheid waarmee de HBV-DNA-spiegels in de loop van de tijd afnemen, zal tussen groepen worden vergeleken met behulp van methoden voor longitudinale gegevensanalyse.