Entekawir na zdekompensowaną marskość wątroby HBV

Wstęp Nieleczone przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) może prowadzić do marskości wątroby, nadciśnienia wrotnego i raka wątrobowokomórkowego. Obecnie preferowanym sposobem leczenia przewlekłego zakażenia HBV jest doustne podawanie jednego z analogów nukleozydów (NA). Spośród pięciu NA zatwierdzonych do leczenia HBV, lamiwudyna, adefowir i telbiwudyna nie są już preferowane, a najnowsze wytyczne wszystkich trzech głównych międzynarodowych stowarzyszeń chorób wątroby [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL) i Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] zalecają stosowanie entekawiru (ETV) lub tenofowiru (TDF) jako leków pierwszego rzutu, ze względu na ich mniejszą skłonność do indukowania mutacji lekoopornych, a co za tym idzie lepsza skuteczność.

Przewlekła choroba wątroby z jakiejkolwiek przyczyny stopniowo przechodzi w marskość wątroby. Z biegiem czasu uszkodzenie wątroby i marskość postępują do stadium określanego jako niewyrównana marskość wątroby, charakteryzującego się rozwojem jednego lub więcej poważnych, zagrażających życiu powikłań (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków lub żółtaczka). Leczenie zakażenia HBV lekami przeciwwirusowymi w przypadku zdekompensowanej marskości wątroby jest korzystne.

W przypadku zdekompensowanej marskości wątroby związanej z HBV EVT jest lekiem z wyboru, ponieważ wykazano jego skuteczność i bezpieczeństwo. Zwykła dawka ETV w przewlekłym zakażeniu HBV wynosi 0,5 mg doustnie raz dziennie. W jakiś sposób zalecana dawka ETV w przypadku zdekompensowanej marskości wątroby wynosiła 1,0 mg/d. W literaturze niewiele jest bezpośrednich uzasadnień stosowania tej podwójnej dawki ETV. Być może początkowo ETV stosowano empirycznie w tej dawce w celu uzyskania szybkiej supresji HBV w tej grupie wysokiego ryzyka z wcześniejszą ekspozycją na lamiwudynę w zaawansowanej chorobie wątroby. Ponieważ jednak dawka 0,5 mg na dobę działa dobrze w innych stadiach choroby, nie ma powodu, dla którego nie miałaby działać dobrze nawet w przypadku niewyrównanej marskości wątroby, która nie była wcześniej leczona. Z drugiej strony stosowanie tej wyższej dawki ETV zwiększa koszty, co jest głównym czynnikiem w obszarach, w których wydatki na leczenie są w większości pokrywane z wydatków bieżących. Hene, wobec powyższych ograniczeń dostępnego piśmiennictwa, opinie lekarzy są podzielone i jedna z dwóch dawek ETV jest stosowana w zdekompensowanej marskości wątroby związanej z HBV.

Dlatego istnieje potrzeba oceny, czy zwykła dawka ETV 0,5 mg/d będzie równie skuteczna jak dawka 1,0 mg/d ETV w zdekompensowanej marskości wątroby wywołanej zakażeniem HBV.

Hipoteza

Leczenie entekawirem w dawce 0,5 mg raz na dobę i 1,0 mg na dobę ma porównywalną skuteczność przeciwwirusową w zdekompensowanej marskości wątroby związanej z HBV.

Cel

Porównanie skuteczności supresji HBV osiągniętej przy zastosowaniu 0,5 mg dziennie i 1,0 mg dziennie ETV w zdekompensowanej marskości wątroby związanej z HBV poprzez porównanie redukcji poziomu HBV DNA od wartości wyjściowej do 24 tygodni leczenia.

Projekt badania

Otwarte podawanie entekawiru w dawce 0,5 mg lub 1,0 mg na dobę przez 24 tygodnie z porównaniem średniego zmniejszenia poziomów HBV DNA w stosunku do wartości wyjściowych u uczestników otrzymujących dwa schematy dawkowania.

Przedmioty studiów

Uczestnicy ze zdekompensowaną marskością wątroby i replikacyjnym zakażeniem HBV (dodatni HBsAg, miano HBV DNA w surowicy >100 000 IU/ml) zostaną włączeni niezależnie od wyników testu HBeAg i anty-HBe. Rozpoznanie marskości będzie oparte na połączeniu typowych wyników badań klinicznych, biochemicznych, radiologicznych i endoskopowych. Dekompensacja czynności wątroby zostanie zdefiniowana zgodnie z najnowszą definicją APASL, która definiuje ją jako znaczącą dysfunkcję wątroby, na którą wskazuje (i) podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy (ponad 2,5-krotność górnej granicy normy) i wydłużony czas protrombinowy (wydłużony o ponad 3 s lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany >1,5) lub (ii) występowanie wodobrzusza lub (iii) encefalopatia wątrobowa.

Uczestnicy z co najmniej jedną z następujących cech zostaną wykluczeni: (i) wcześniejsza ekspozycja na NA lub inne specyficzne leczenie zakażenia HBV (np. pegylowany interferon), (ii) rak wątrobowokomórkowy, (iii) współistniejące zakażenie jakimkolwiek innym wirusem hepatotropowym lub HIV, (iv) ostra niewydolność wątroby przechodząca w przewlekłą zgodnie z kryteriami ustalonymi przez Asia-Pacific Association for the Study of wątroba, (iv) znaczne spożycie alkoholu lub inna współistniejąca choroba wątroby i dróg żółciowych, (v) oczekiwane przeżycie poniżej 4 tygodni (np. niestabilność hemodynamiczna, czynna posocznica, zespół wątrobowo-nerkowy itp.), (vi) stosowanie leków immunosupresyjnych lub (vii) zakrzepica żyły wrotnej. Wykluczony zostanie również uczestnik, który nie będzie mógł wrócić na zaplanowane wizyty kontrolne.

Procedury studiów

Rejestracja i zgoda

Rozważymy włączenie uczestników ze zdekompensowaną marskością wątroby związaną z HBV, u których planuje się leczenie, w oparciu o ich stan kliniczny, 0,5 lub 1,0 mg dziennych dawek entekawiru przez ich lekarza prowadzącego. W przypadku osób, które wyrażą zgodę na udział (poprzez podpisanie świadomej zgody), zostaną zarejestrowane wyniki kliniczne i laboratoryjne (w tym wyjściowy poziom HBV DNA).

Kontynuacja i miara wyniku

Próbki krwi (5 ml) będą pobierane w różnych punktach czasowych, tj. na początku badania, 2, 4, 8, 12 i 24 tygodnie po rozpoczęciu leczenia entekawirem. Surowica zostanie oddzielona i przechowywana w temperaturze -80°C do czasu analizy. W każdej próbce DNA HBV zostanie następnie ocenione przy użyciu ilościowego PCR w czasie rzeczywistym.

Wielkość próbki

Proponuje się zapisać 15 uczestników w każdym ramieniu.

Analiza danych

Tempo spadku poziomu HBV DNA w czasie zostanie porównane między grupami, przy użyciu metod analizy danych podłużnych.