Entecavir für dekompensierte HBV-Zirrhose

Hintergrund Eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) kann unbehandelt zu Leberzirrhose, portaler Hypertonie und hepatozellulärem Karzinom führen. Gegenwärtig ist die orale Verabreichung eines der Nukleos(t)id-Analoga (NAs) die bevorzugte Behandlung für eine chronische HBV-Infektion. Von den fünf für die HBV-Behandlung zugelassenen NA werden Lamivudin, Adefovir und Telbivudin nicht mehr bevorzugt, und die jüngsten Leitlinien aller drei großen internationalen Verbände für Lebererkrankungen [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL) und Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] empfehlen die Verwendung von entweder Entecavir (ETV) oder Tenofovir (TDF) als Mittel der ersten Wahl, da sie weniger dazu neigen, arzneimittelresistente Mutanten zu induzieren und daher bessere Wirksamkeit.

Chronische Lebererkrankungen jeglicher Ursache entwickeln sich allmählich zu einer Leberzirrhose. Im Laufe der Zeit entwickeln sich Leberschäden und Zirrhose zu einem Stadium, das als dekompensierte Zirrhose bezeichnet wird und durch die Entwicklung einer oder mehrerer schwerwiegender, lebensbedrohlicher Komplikationen (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung oder Gelbsucht) gekennzeichnet ist. Die Behandlung einer HBV-Infektion mit antiviralen Medikamenten bei Vorliegen einer dekompensierten Zirrhose ist vorteilhaft.

Bei Vorliegen einer HBV-bedingten dekompensierten Zirrhose ist EVT das Medikament der Wahl, da es sich als wirksam und sicher erwiesen hat. Die übliche ETV-Dosis bei chronischer HBV-Infektion beträgt 0,5 mg einmal täglich oral. Irgendwie war die empfohlene Dosis von ETV bei dekompensierter Zirrhose 1,0 mg/Tag. Die Literatur bietet wenig direkte Rechtfertigung für die Verwendung dieser doppelten Dosis von ETV. Möglicherweise wurde ETV in dieser Dosis zunächst empirisch eingesetzt, um bei dieser Hochrisikogruppe mit vorheriger Lamivudin-Exposition bei fortgeschrittener Lebererkrankung eine schnelle HBV-Suppression zu erreichen. Da jedoch 0,5 mg täglich in anderen Krankheitsstadien gut wirken, gibt es wenig Grund, warum es selbst bei behandlungsnaiver dekompensierter Zirrhose nicht gut wirken sollte. Andererseits trägt die Verwendung dieser höheren Dosis von ETV zu den Kosten bei, ein wichtiger Aspekt in Bereichen, in denen die medizinischen Kosten meist aus eigener Tasche bezahlt werden. Angesichts der oben erwähnten Einschränkungen der verfügbaren Literatur ist die Meinung der Ärzte geteilt und es wird eine der beiden ETV-Dosen bei HBV-bedingter dekompensierter Zirrhose verwendet.

Daher muss beurteilt werden, ob die üblichen 0,5 mg/d ETV bei dekompensierter Zirrhose aufgrund einer HBV-Infektion genauso gut wirken würden wie die 1,0 mg/d ETV-Dosis.

Hypothese

Die Behandlung mit Entecavir in einer Dosis von 0,5 mg einmal täglich und 1,0 mg täglich hat eine vergleichbare antivirale Wirksamkeit bei HBV-bedingter dekompensierter Zirrhose.

Zielsetzung

Vergleich der Wirksamkeit der HBV-Suppression, die unter Verwendung von 0,5 mg täglich und 1,0 mg täglich ETV bei HBV-bedingter dekompensierter Zirrhose erreicht wurde, durch Vergleich der Verringerung des HBV-DNA-Spiegels vom Ausgangswert bis zu 24 Behandlungswochen.

Studiendesign

Open-Label-Verabreichung von 0,5 mg oder 1,0 mg Entecavir täglich über 24 Wochen mit Vergleich der mittleren Reduktion der HBV-DNA-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert bei Teilnehmern, die die beiden Dosierungsschemata erhielten.

Studienfächer

Teilnehmer mit dekompensierter Leberzirrhose und replikativer HBV-Infektion (HBsAg-positiv, Serum-HBV-DNA-Titer > 100.000 IE/ml) werden unabhängig von ihren HBeAg- und Anti-HBe-Testergebnissen aufgenommen. Die Diagnose einer Zirrhose basiert auf einer Kombination typischer klinischer, biochemischer, radiologischer und endoskopischer Befunde. Leberdekompensation wird gemäß der neuesten Definition von APASL definiert, die sie als signifikante Leberfunktionsstörung definiert, die angezeigt wird durch (i) erhöhtes Serumbilirubin (mehr als das 2,5-fache der Obergrenze des Normalwerts) und verlängerte Prothrombinzeit (verlängert um mehr als das 3 s oder international normalisiertes Verhältnis >1,5) oder (ii) Auftreten von Aszites oder (iii) hepatischer Enzephalopathie.

Teilnehmer mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale werden ausgeschlossen: (i) vorherige Exposition gegenüber NAs oder einer anderen spezifischen Behandlung für eine HBV-Infektion (z. pegyliertes Interferon), (ii) hepatozelluläres Karzinom, (iii) Co-Infektion mit anderen hepatotropen Viren oder HIV, (iv) akut-chronisches Leberversagen gemäß den Kriterien der Asia-Pacific Association for the Study of Leber, (iv) erheblicher Alkoholkonsum oder eine andere hepatobiliäre Begleiterkrankung, (v) erwartetes Überleben unter 4 Wochen (z. hämodynamische Instabilität, aktive Sepsis, hepatorenales Syndrom usw.), (vi) Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder (vii) Pfortaderthrombose. Außerdem wird ein Teilnehmer ausgeschlossen, der nicht in der Lage ist, zu den geplanten Folgebesuchen zurückzukehren.

Studienablauf

Anmeldung und Einwilligung

Wir werden erwägen, die Teilnehmer mit HBV-bedingter dekompensierter Zirrhose aufzunehmen, deren Behandlung je nach klinischem Zustand mit entweder 0,5 oder 1,0 mg Entecavir täglich durch ihren behandelnden Arzt geplant ist. Für diejenigen, die der Teilnahme zustimmen (durch Unterzeichnung einer Einverständniserklärung), werden klinische und Laborbefunde (einschließlich HBV-DNA-Ausgangswert) aufgezeichnet.

Follow-up und Ergebnismessung

Blutproben (5 ml) werden zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen, d. h. zu Studienbeginn, 2, 4, 8, 12 und 24 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Entecavir. Das Serum wird abgetrennt und bis zur Analyse bei -80 °C gelagert. In jeder Probe wird die HBV-DNA dann mit einer quantitativen Echtzeit-PCR bestimmt.

Stichprobengröße

Es wird vorgeschlagen, 15 Teilnehmer in jeden Arm einzuschreiben.

Datenanalyse

Die Abnahmerate der HBV-DNA-Spiegel mit der Zeit wird zwischen den Gruppen verglichen, wobei Methoden zur Längsschnittdatenanalyse verwendet werden.