Entecavir per la cirrosi da HBV scompensata

Background L'infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), se non trattata, può progredire in cirrosi epatica, ipertensione portale e carcinoma epatocellulare. Attualmente, la somministrazione orale di uno degli analoghi nucleos(t)idici (NA) è il trattamento preferito per l'infezione cronica da HBV. Dei cinque NA approvati per il trattamento dell'HBV, lamivudina, adefovir e telbivudina non sono più preferiti e le recenti linee guida di tutte e tre le principali associazioni internazionali di malattie del fegato [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver Disease (EASL) e Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] raccomandano l'uso di entecavir (ETV) o tenofovir (TDF) come farmaci di prima linea, a causa della loro minore propensione a indurre mutanti resistenti ai farmaci e quindi migliore efficacia.

La malattia epatica cronica dovuta a qualsiasi causa progredisce gradualmente verso la cirrosi epatica. Nel corso del tempo, il danno epatico e la cirrosi progrediscono fino a uno stadio definito cirrosi scompensata, caratterizzato dallo sviluppo di una o più complicanze gravi e potenzialmente letali (ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici o ittero). Il trattamento dell'infezione da HBV con farmaci antivirali, in presenza di cirrosi scompensata, è benefico.

In presenza di cirrosi scompensata correlata all'HBV, l'EVT è il farmaco di scelta in quanto si è dimostrato efficace e sicuro. La dose abituale di ETV per l'infezione cronica da HBV è di 0,5 mg per via orale una volta al giorno. In qualche modo, la dose raccomandata di ETV in presenza di cirrosi scompensata è stata di 1,0 mg/die. La letteratura fornisce poche giustificazioni dirette per l'utilizzo di questa doppia dose di ETV. Forse, inizialmente, l'ETV è stato utilizzato empiricamente a questa dose per ottenere una rapida soppressione dell'HBV in questo gruppo ad alto rischio con precedente esposizione alla lamivudina nella malattia epatica avanzata. Tuttavia, poiché 0,5 mg al giorno funzionano bene in altri stadi della malattia, non ci sono motivi per cui non dovrebbe funzionare bene anche nella cirrosi scompensata naïve al trattamento. D'altra parte, l'uso di questa dose più elevata di ETV aumenta i costi, una considerazione importante nelle aree in cui le spese mediche sono per lo più sostenute con spese vive. Quindi, alla luce dei suddetti limiti della letteratura disponibile, l'opinione dei medici è divisa e una delle due dosi di ETV viene utilizzata nella cirrosi scompensata correlata all'HBV.

Pertanto, è necessario valutare se i soliti 0,5 mg/die di ETV funzionerebbero così come la dose di 1,0 mg/die di ETV nella cirrosi scompensata dovuta a infezione da HBV.

Ipotesi

Il trattamento con entecavir alla dose di 0,5 mg una volta al giorno e di 1,0 mg al giorno ha un'efficacia antivirale paragonabile nella cirrosi scompensata correlata all'HBV.

Obbiettivo

Confrontare l'efficacia della soppressione dell'HBV ottenuta utilizzando 0,5 mg al giorno e 1,0 mg al giorno di ETV nella cirrosi scompensata correlata all'HBV confrontando la riduzione del livello di HBV DNA dal basale fino a 24 settimane di trattamento.

Progettazione dello studio

Somministrazione in aperto di 0,5 mg o 1,0 mg al giorno di entecavir per 24 settimane con confronto della riduzione media dei livelli di HBV DNA rispetto al basale nei partecipanti che ricevevano i due programmi posologici.

Materie di studio

Verranno arruolati i partecipanti con cirrosi epatica scompensata e infezione replicativa da HBV (HBsAg positivo, titolo sierico di HBV DNA> 100.000 UI / mL), indipendentemente dai risultati dei test HBeAg e anti-HBe. La diagnosi di cirrosi si baserà su una combinazione di tipici risultati clinici, biochimici, radiologici ed endoscopici. Lo scompenso epatico sarà definito secondo la definizione più recente di APASL che lo definisce come significativa disfunzione epatica come indicato da (i) aumento della bilirubina sierica (più di 2,5 volte il limite superiore della norma) e tempo di protrombina prolungato (prolungato di più di 3 s o rapporto normalizzato internazionale >1,5) o (ii) presenza di ascite o (iii) encefalopatia epatica.

Saranno esclusi i partecipanti con una o più delle seguenti caratteristiche: (i) precedente esposizione a NA o altro trattamento specifico per l'infezione da HBV (ad es. interferone pegilato), (ii) carcinoma epatocellulare, (iii) co-infezione con qualsiasi altro virus epatotropico o HIV, (iv) insufficienza epatica acuta su cronica come definita dai criteri stabiliti dall'Associazione Asia-Pacifico per lo studio di Fegato, (iv) significativa assunzione di alcol o un'altra malattia epatobiliare concomitante, (v) sopravvivenza prevista inferiore a 4 settimane (ad es. instabilità emodinamica, sepsi attiva, sindrome epatorenale, ecc.), (vi) uso di farmaci immunosoppressivi o (vii) trombosi della vena porta. Inoltre, verrà escluso un partecipante che non è in grado di tornare per le visite di follow-up programmate.

Procedure di studio

Iscrizione e consenso

Prenderemo in considerazione l'arruolamento dei partecipanti con cirrosi scompensata correlata all'HBV ed è previsto il trattamento, in base alle loro condizioni cliniche, con dosi giornaliere di 0,5 o 1,0 mg di Entecavir da parte del loro medico curante. Per coloro che accettano di partecipare (firmando un consenso informato), verranno registrati i risultati clinici e di laboratorio (incluso il livello di HBV DNA al basale).

Follow-up e misurazione dei risultati

I campioni di sangue (5 ml) saranno raccolti in momenti diversi, cioè al basale, 2, 4, 8, 12 e 24 settimane dopo l'inizio di Entecavir. Il siero sarà separato e conservato a -80C fino all'analisi. In ogni campione, il DNA dell'HBV sarà quindi valutato utilizzando una PCR quantitativa in tempo reale.

Misura di prova

Si propone di iscrivere 15 partecipanti in ciascun braccio.

Analisi dei dati

Il tasso di declino dei livelli di HBV DNA nel tempo sarà confrontato tra i gruppi, utilizzando metodi per l'analisi longitudinale dei dati.