Entekaviiri dekompensoituneeseen HBV-kirroosiin

Tausta Krooninen hepatiitti B -viruksen (HBV) aiheuttama infektio voi hoitamattomana edetä maksakirroosiksi, portaaliverenpaineeksi ja hepatosellulaariseksi karsinoomaksi. Tällä hetkellä jonkin nukleos(t)ide-analogeista (NA:ista) suun kautta antaminen on edullinen hoito krooniseen HBV-infektioon. Viidestä HBV-hoitoon hyväksytystä NA:sta lamivudiini, adefoviiri ja telbivudiini eivät ole enää suositeltavia, ja kaikkien kolmen suurimman kansainvälisen maksasairausjärjestön viimeaikaiset ohjeet [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL) ja Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] suosittelevat joko entekaviirin (ETV) tai tenofoviirin (TDF) käyttöä ensilinjan lääkkeinä, koska niillä on pienempi taipumus indusoida lääkeresistenttejä mutantteja ja näin ollen parempaa tehoa.

Mistä tahansa syystä johtuva krooninen maksasairaus etenee vähitellen maksakirroosiksi. Ajan myötä maksavaurio ja kirroosi etenevät vaiheeseen, jota kutsutaan dekompensoituneeksi kirroosiksi, jolle on tunnusomaista yhden tai useamman vakavan hengenvaarallisen komplikaatioiden kehittyminen (askites, hepaattinen enkefalopatia, suonitulehdus tai keltaisuus). HBV-infektion hoito viruslääkkeillä dekompensoituneen kirroosin yhteydessä on hyödyllistä.

HBV:hen liittyvän dekompensoituneen kirroosin yhteydessä EVT on suosituin lääke, koska sen on osoitettu olevan tehokas ja turvallinen. Tavallinen ETV-annos krooniseen HBV-infektioon on 0,5 mg suun kautta kerran vuorokaudessa. Jotenkin suositeltu ETV-annos dekompensoituneen kirroosin yhteydessä on ollut 1,0 mg/d. Kirjallisuus tarjoaa vain vähän suoraa perustetta tämän kaksinkertaisen ETV-annoksen käytölle. Mahdollisesti alun perin ETV:tä käytettiin empiirisesti tässä annoksessa nopean HBV-suppression saavuttamiseksi tässä korkean riskin ryhmässä, joka oli aiemmin altistunut lamivudiinille edenneen maksasairauden yhteydessä. Koska 0,5 mg vuorokaudessa toimii kuitenkin hyvin sairauden muissa vaiheissa, ei ole juurikaan syytä, miksi se ei toimisi hyvin edes aiemmin hoitamattomassa dekompensoituneessa kirroosissa. Toisaalta tämän suuremman ETV-annoksen käyttö lisää kustannuksia, mikä on tärkeä näkökohta alueilla, joilla sairaanhoitokulut katetaan enimmäkseen omasta taskusta. Ottaen huomioon edellä mainitut saatavilla olevan kirjallisuuden rajoitukset, lääkäreiden mielipiteet jakautuvat ja jompaakumpaa kahdesta ETV-annoksesta käytetään HBV:hen liittyvässä dekompensoituneessa kirroosissa.

Siksi on tarpeen arvioida, toimisiko tavallinen ETV-annos 0,5 mg/d yhtä hyvin kuin ETV-annos 1,0 mg/d HBV-infektiosta johtuvassa dekompensoituneessa kirroosissa.

Hypoteesi

Entekaviirihoidolla annoksella 0,5 mg kerran vuorokaudessa ja 1,0 mg päivässä on vertailukelpoinen antiviraalinen teho HBV:hen liittyvässä dekompensoituneessa kirroosissa.

Tavoite

Vertaamalla HBV-suppression tehokkuutta, joka saavutettiin käyttämällä 0,5 mg päivässä ja 1,0 mg päivässä ETV:tä HBV:hen liittyvässä dekompensoituneessa kirroosissa, vertaamalla HBV-DNA-tason laskua lähtötasosta 24 hoitoviikkoon asti.

Opintojen suunnittelu

Entekaviiria annettiin avoimesti 0,5 mg tai 1,0 mg vuorokaudessa 24 viikon ajan, kun verrattiin HBV-DNA-tasojen keskimääräistä laskua lähtötasosta osallistujille, jotka saivat kahta annosohjelmaa.

Opiskeluaineita

Osallistujat, joilla on dekompensoitunut maksakirroosi ja replikoituva HBV-infektio (HBsAg-positiivinen, seerumin HBV DNA-tiitteri >100 000 IU/ml), otetaan mukaan riippumatta heidän HBeAg- ja anti-HBe-testituloksistaan. Kirroosin diagnoosi perustuu tyypillisten kliinisten, biokemiallisten, radiologisten ja endoskooppisten löydösten yhdistelmään. Maksan vajaatoiminta määritellään viimeisimmän APASL-määritelmän mukaan, joka määrittelee sen merkittäväksi maksan toimintahäiriöksi, kuten (i) kohonnut seerumin bilirubiini (yli 2,5 kertaa normaalin yläraja) ja pidentynyt protrombiiniaika (pidennetty yli 3 kertaa) s tai kansainvälinen normalisoitu suhde >1,5) tai (ii) askites tai (iii) hepaattinen enkefalopatia.

Osallistujat, joilla on yksi tai useampi seuraavista ominaisuuksista, suljetaan pois: (i) aiempi altistuminen NA:ille tai muulle spesifiselle HBV-infektion hoidolle (esim. pegyloitu interferoni), (ii) hepatosellulaarinen syöpä, (iii) samanaikainen infektio minkä tahansa muun hepatotrooppisen viruksen tai HIV:n kanssa, (iv) akuutti ja krooninen maksan vajaatoiminta Aasian ja Tyynenmeren alueen tutkimusjärjestön määrittelemien kriteerien mukaisesti. Maksa, (iv) merkittävä alkoholin nauttiminen tai muu samanaikainen maksasairaus, (v) odotettu eloonjääminen alle 4 viikkoa (esim. hemodynaaminen epävakaus, aktiivinen sepsis, hepatorenaalinen oireyhtymä jne.), (vi) immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö tai (vii) porttilaskimotukos. Myös osallistuja, joka ei voi palata suunnitelluille seurantakäynneille, suljetaan pois.

Opiskelumenettelyt

Ilmoittautuminen ja suostumus

Harkitsemme HBV:hen liittyvään dekompensoituneeseen kirroosiin sairastuneiden osallistujien rekisteröintiä, ja heidän kliinisen sairaudensa perusteella suunnitellaan hoitoa joko 0,5 tai 1,0 mg:n Entecavirin vuorokausiannoksilla hoitavan lääkärin toimesta. Niille, jotka suostuvat osallistumaan (allekirjoittamalla tietoisen suostumuksen), kliiniset ja laboratoriolöydökset (mukaan lukien lähtötason HBV DNA -taso) kirjataan.

Seuranta ja tulosmittaus

Verinäytteet (5 ml) otetaan eri ajankohtina, eli lähtötilanteessa, 2, 4, 8, 12 ja 24 viikkoa Entecavir-hoidon aloittamisen jälkeen. Seerumi erotetaan ja säilytetään -80 °C:ssa analyysiin asti. Jokaisessa näytteessä HBV-DNA arvioidaan sitten käyttämällä kvantitatiivista reaaliaikaista PCR:ää.

Otoskoko

Kumpaankin haaraan ehdotetaan ottavan 15 osallistujaa.

Tietojen analysointi

HBV DNA -tasojen alenemisnopeutta ajan myötä verrataan ryhmien välillä käyttämällä pitkittäistietojen analyysimenetelmiä.