Entecavir for dekompensert HBV-cirrhose

Bakgrunn Kronisk infeksjon med hepatitt B-virus (HBV), hvis ubehandlet, kan utvikle seg til levercirrhose, portal hypertensjon og hepatocellulært karsinom. For tiden er oral administrering av en av nukleos(t)ide-analogene (NA) den foretrukne behandlingen for kronisk HBV-infeksjon. Av de fem NA som er godkjent for HBV-behandling, foretrekkes ikke lenger lamivudin, adefovir og telbivudin, og de ferske retningslinjene fra alle de tre store internasjonale leversykdomsforeningene [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL), og Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] anbefaler bruk av enten entecavir (ETV) eller tenofovir (TDF) som førstelinjemedikamenter, på grunn av deres lavere tilbøyelighet til å indusere medikamentresistente mutanter og dermed bedre effekt.

Kronisk leversykdom på grunn av en hvilken som helst årsak utvikler seg gradvis til levercirrhose. Over tid går leverskader og skrumplever frem til et stadium som kalles dekompensert skrumplever, karakterisert ved utvikling av en eller flere alvorlige, livstruende komplikasjoner (ascites, leverencefalopati, varicealblødning eller gulsott). Behandling av HBV-infeksjon med antivirale legemidler, i nærvær av dekompensert cirrhose, er fordelaktig.

Ved tilstedeværelse av HBV-relatert dekompensert cirrhose er EVT det foretrukne stoffet, da det har vist seg å være effektivt og trygt. Den vanlige dosen av ETV for kronisk HBV-infeksjon er 0,5 mg oralt én gang daglig. På en eller annen måte har den anbefalte dosen av ETV i nærvær av dekompensert cirrhose vært 1,0 mg/d. Litteraturen gir liten direkte begrunnelse for å bruke denne doble dosen ETV. Muligens, innledningsvis, ble ETV brukt empirisk i denne dosen for å oppnå en rask HBV-suppresjon i denne høyrisikogruppen med tidligere eksponering for lamivudin ved avansert leversykdom. Men siden 0,5 mg daglig fungerer bra i andre stadier av sykdommen, er det liten grunn til at det ikke skal fungere bra selv ved behandlingsnaiv dekompensert cirrhose. På den annen side øker bruken av denne høyere dosen av ETV kostnadene, en viktig faktor i områder der medisinske utgifter for det meste dekkes ut av lommen. I lys av ovennevnte begrensninger i tilgjengelig litteratur, er legers mening delt, og en av de to dosene ETV brukes ved HBV-relatert dekompensert cirrhose.

Derfor er det behov for å vurdere om de vanlige 0,5 mg/d ETV vil fungere like bra som 1,0 mg/d dosen ETV ved dekompensert skrumplever på grunn av HBV-infeksjon.

Hypotese

Entecavirbehandling i en dose på 0,5 mg én gang daglig og 1,0 mg daglig har sammenlignbar antiviral effekt ved HBV-relatert dekompensert skrumplever.

Objektiv

For å sammenligne effekten av HBV-suppresjon oppnådd ved bruk av 0,5 mg daglig og 1,0 mg daglig ETV ved HBV-relatert dekompensert cirrhose ved å sammenligne reduksjonen i HBV-DNA-nivå fra baseline til opptil 24 ukers behandling.

Studere design

Åpen administrasjon av 0,5 mg eller 1,0 mg daglig av entecavir i 24 uker med sammenligning av gjennomsnittlig reduksjon i HBV-DNA-nivåer fra baseline hos deltakere som fikk de to doseplanene.

Studer emner

Deltakere med dekompensert levercirrhose og replikativ HBV-infeksjon (HBsAg-positiv, serum-HBV-DNA-titer >100 000 IE/mL) vil bli registrert, uavhengig av HBeAg- og anti-HBe-testresultater. Diagnostisering av skrumplever vil være basert på en kombinasjon av typiske kliniske, biokjemiske, radiologiske og endoskopiske funn. Leverdekompensasjon vil bli definert i henhold til den nyeste definisjonen av APASL som definerer det som signifikant leverdysfunksjon som indikert av (i) økt serumbilirubin (mer enn 2,5 ganger øvre normalgrense) og forlenget protrombintid (forlenget med mer enn 3 s eller internasjonal normalisert ratio >1,5) eller (ii) forekomst av ascites eller (iii) hepatisk encefalopati.

Deltakere med ett eller flere av følgende egenskaper vil bli ekskludert: (i) tidligere eksponering for NA eller annen spesifikk behandling for HBV-infeksjon (f.eks. pegylert interferon), (ii) hepatocellulært karsinom, (iii) samtidig infeksjon med andre hepatotrope virus eller HIV, (iv) akutt-på-kronisk leversvikt som definert av kriteriene fastsatt av Asia-Pacific Association for the Study of Lever, (iv) betydelig alkoholinntak eller annen samtidig hepatogiliær sykdom, (v) forventet overlevelse under 4 uker (f.eks. hemodynamisk ustabilitet, aktiv sepsis, hepatorenalt syndrom, etc), (vi) bruk av immunsuppressiv medisin eller (vii) portalvenetrombose. Dessuten vil en deltaker som ikke er i stand til å returnere for de planlagte oppfølgingsbesøkene bli ekskludert.

Studieprosedyrer

Påmelding og samtykke

Vi vil vurdere å registrere deltakerne med HBV-relatert dekompensert cirrhose og er planlagt for behandling, basert på deres kliniske tilstander, med enten 0,5 eller 1,0 mg daglige doser av Entecavir av deres behandlende lege. For de som godtar å delta (ved å signere et informert samtykke), vil kliniske funn og laboratoriefunn (inkludert baseline HBV DNA-nivå) bli registrert.

Oppfølging og resultatmål

Blodprøver (5 ml) vil bli tatt på forskjellige tidspunkter, dvs. ved baseline, 2, 4, 8, 12 og 24 uker etter oppstart av Entecavir. Serum vil bli separert og lagret ved -80C til analyse. I hver prøve vil HBV-DNA deretter bli vurdert ved hjelp av en kvantitativ sanntids-PCR.

Prøvestørrelse

Det foreslås å registrere 15 deltakere i hver arm.

Dataanalyse

Nedgangen i HBV-DNA-nivåer over tid vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av metoder for longitudinell dataanalyse.