Entecavir til dekompenseret HBV-cirrose

Baggrund Kronisk infektion med hepatitis B-virus (HBV), hvis ubehandlet, kan udvikle sig til levercirrhose, portal hypertension og hepatocellulært karcinom. I øjeblikket er oral administration af en af ​​nukleos(t)ide-analogerne (NA'er) den foretrukne behandling for kronisk HBV-infektion. Af de fem NA'er, der er godkendt til HBV-behandling, foretrækkes lamivudin, adefovir og telbivudin ikke længere, og de seneste retningslinjer fra alle tre store internationale leversygdomsforeninger [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), European Association for Study of Liver (EASL) og Asia-Pacific Association for Study of Liver (APASL)] anbefaler brugen af ​​enten entecavir (ETV) eller tenofovir (TDF) som førstelinjelægemidler på grund af deres lavere tilbøjelighed til at inducere lægemiddelresistente mutanter og dermed bedre effektivitet.

Kronisk leversygdom på grund af enhver årsag gradvist udvikler sig til levercirrhose. Med tiden udvikler leverskader og skrumpelever sig til et stadie, der betegnes som dekompenseret skrumpelever, karakteriseret ved udvikling af en eller flere alvorlige, livstruende komplikationer (ascites, hepatisk encefalopati, varicealblødning eller gulsot). Behandling af HBV-infektion med antivirale lægemidler i nærvær af dekompenseret cirrhose er gavnlig.

Ved tilstedeværelse af HBV-relateret dekompenseret cirrose er EVT det foretrukne lægemiddel, da det har vist sig at være effektivt og sikkert. Den sædvanlige dosis af ETV til kronisk HBV-infektion er 0,5 mg oralt én gang dagligt. På en eller anden måde har den anbefalede dosis af ETV i tilstedeværelse af dekompenseret cirrhose været 1,0 mg/d. Litteraturen giver ringe direkte begrundelse for at bruge denne dobbelte dosis ETV. Indledningsvis blev ETV muligvis brugt empirisk i denne dosis for at opnå en hurtig HBV-undertrykkelse i denne højrisikogruppe med forudgående eksponering for lamivudin ved fremskreden leversygdom. Men da 0,5 mg dagligt virker godt i andre sygdomsstadier, er der ringe grund til, at det ikke skulle virke godt selv ved behandlingsnaiv dekompenseret skrumpelever. På den anden side øger brugen af ​​denne højere dosis ETV omkostningerne, hvilket er en vigtig overvejelse på områder, hvor lægeudgifter for det meste betales uden for lommen. I lyset af ovennævnte begrænsninger i tilgængelig litteratur er lægernes mening delte, og en af ​​de to doser ETV anvendes ved HBV-relateret dekompenseret cirrhose.

Derfor er der behov for at vurdere, om de sædvanlige 0,5 mg/d ETV ville virke såvel som 1,0 mg/d dosis ETV ved dekompenseret skrumpelever på grund af HBV-infektion.

Hypotese

Entecavir-behandling i en dosis på 0,5 mg én gang dagligt og på 1,0 mg dagligt har sammenlignelig antiviral effekt ved HBV-relateret dekompenseret cirrhose.

Objektiv

At sammenligne effektiviteten af ​​HBV-undertrykkelse opnået ved brug af 0,5 mg dagligt og 1,0 mg dagligt ETV ved HBV-relateret dekompenseret cirrhose ved at sammenligne reduktionen i HBV-DNA-niveau fra baseline til op til 24 ugers behandling.

Studere design

Open-label administration af 0,5 mg eller 1,0 mg dagligt entecavir i 24 uger med sammenligning af den gennemsnitlige reduktion i HBV-DNA-niveauer fra baseline hos deltagere, der fik de to dosisskemaer.

Studiefag

Deltagere med dekompenseret levercirrhose og replikativ HBV-infektion (HBsAg-positiv, serum HBV-DNA-titer >100.000 IE/mL) vil blive tilmeldt, uanset deres HBeAg- og anti-HBe-testresultater. Diagnose af skrumpelever vil være baseret på en kombination af typiske kliniske, biokemiske, radiologiske og endoskopiske fund. Leverdekompensation vil blive defineret i overensstemmelse med den seneste definition af APASL, som definerer det som signifikant leverdysfunktion som angivet ved (i) forhøjet serumbilirubin (mere end 2,5 gange den øvre grænse for normal) og forlænget protrombintid (forlænget med mere end 3 s eller internationalt normaliseret forhold >1,5) eller (ii) forekomst af ascites eller (iii) hepatisk encefalopati.

Deltagere med en eller flere af følgende egenskaber vil blive udelukket: (i) forudgående eksponering for NA'er eller anden specifik behandling for HBV-infektion (f.eks. pegyleret interferon), (ii) hepatocellulært karcinom, (iii) samtidig infektion med andre hepatotrope vira eller HIV, (iv) akut-på-kronisk leversvigt som defineret af kriterierne fastsat af Asia-Pacific Association for the Study of Lever, (iv) betydeligt alkoholindtag eller anden samtidig hepatobiliær sygdom, (v) forventet overlevelse under 4 uger (f.eks. hæmodynamisk ustabilitet, aktiv sepsis, hepatorenalt syndrom osv.), (vi) brug af immunsuppressiv medicin eller (vii) portalvenetrombose. Desuden vil en deltager, der ikke er i stand til at vende tilbage til de planlagte opfølgningsbesøg, blive udelukket.

Studieprocedurer

Tilmelding og samtykke

Vi vil overveje at tilmelde deltagerne med HBV-relateret dekompenseret cirrhose og er planlagt til behandling baseret på deres kliniske tilstande med enten 0,5 eller 1,0 mg daglige doser af Entecavir af deres behandlende læge. For dem, der accepterer at deltage (ved at underskrive et informeret samtykke), vil kliniske og laboratoriefund (inklusive baseline HBV DNA-niveau) blive registreret.

Opfølgning og resultatmåling

Blodprøver (5 ml) vil blive udtaget på forskellige tidspunkter, dvs. ved baseline, 2, 4, 8, 12 og 24 uger efter start af Entecavir. Serum vil blive adskilt og opbevaret ved -80C indtil analyse. I hver prøve vil HBV-DNA derefter blive vurderet ved hjælp af en kvantitativ realtids-PCR.

Prøvestørrelse

Det foreslås at tilmelde 15 deltagere i hver arm.

Dataanalyse

Satsen for fald i HBV DNA-niveauer med tiden vil blive sammenlignet mellem grupperne ved hjælp af metoder til longitudinelle dataanalyse.