Regorafenib Plus Pembrolizumab dans le traitement systémique de première intention du CHC

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Confirmation histologique ou cytologique du CHC (carcinome hépatocellulaire) ou diagnostic non invasif du CHC selon les critères de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) chez les patients ayant un diagnostic confirmé de cirrhose.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stade B ou C qui ne peut pas bénéficier de traitements d'efficacité établie tels que la résection, l'ablation locale, la chimioembolisation.
• Statut de la fonction hépatique Child-Pugh (CP) Classe A. Le statut de CP doit être calculé sur la base des résultats cliniques et des résultats de laboratoire pendant la période de dépistage.
• Toute thérapie locale ou loco-régionale des lésions tumorales intrahépatiques (par ex. chirurgie, radiothérapie, embolisation artérielle hépatique, chimioembolisation, ablation par radiofréquence, injection percutanée d'éthanol ou cryoablation) doit avoir été effectuée ≥ 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : les patients ayant reçu une chimiothérapie intra-artérielle intra-hépatique seule, sans lipiodol ni agents embolisants ne sont pas éligibles.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 0 ou 1.
• Au moins une lésion mesurable unidimensionnelle par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon RECIST (RECIST version 1.1) et pas plus de 28 jours avant le début du traitement à l'étude. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée, ou dans une zone soumise à une autre thérapie loco-régionale, peuvent être considérées comme mesurables si une progression de la lésion a été démontrée.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle qu'évaluée par les tests de laboratoire effectués dans les 7 jours précédant le début du traitement.
• Pour les patients recrutés dans la cohorte d'expansion uniquement, la fourniture d'échantillons d'archives (bloc) ou de tissus tumoraux frais au départ est obligatoire. Si le tissu tumoral d'archives n'est pas disponible, les patients doivent être prêts à subir une biopsie pour fournir des échantillons de tumeur frais

Critère d'exclusion:

• Traitement systémique antérieur pour le CHC ; exposition antérieure au régorafenib.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de la mort programmée 1 (PD1), du ligand de la mort programmée (PD-L1) ou de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4), ou toute forme d'immunothérapie pour le CHC.
• Traitement antérieur avec un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu des médicaments à l'étude (les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés).
• Maladie auto-immune active (active définie comme ayant des symptômes liés à une maladie auto-immune et des auto-anticorps détectables) qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation avec le commanditaire.
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• Double infection active par le VHB (AgHBs (+) et / ou ADN du VHB détectable) et infection par le VHC (Ac anti-VHC (+) et ARN du VHC détectable) à l'entrée dans l'étude.
• Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (≥ dyspnée de grade CTCAE 2).
• Antécédents connus de tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques.
• Troubles gastro-intestinaux aigus importants avec diarrhée comme symptôme majeur, par exemple maladie de Crohn, malabsorption ou diarrhée de grade CTCAE ≥ 2 de toute étiologie.