Traitement à la metformine du cancer du côlon (MECORA)
Traitement périopératoire à la metformine pour le cancer du côlon, un essai randomisé
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Contexte : Le cancer colorectal (CCR) est le troisième cancer le plus répandu dans le monde et plus de 5 000 patients sont diagnostiqués chaque année au Danemark.
La metformine est le médicament de choix pour le traitement du diabète de type 2. Plusieurs études indiquent que l'incidence du cancer colorectal est plus faible chez les patients diabétiques traités par la metformine que chez les autres patients diabétiques et que la survie après CCR est également améliorée pour ce groupe.
La metformine abaisse la glycémie chez les patients diabétiques, mais des études suggèrent que la metformine inhibe également la croissance des cellules cancéreuses.
La prolifération et l'apoptose des cellules tumorales peuvent être estimées en déterminant les niveaux d'expression de protéines spécifiques liées au cycle cellulaire telles que Ki67 (prolifération) et la caspase-3 clivée (apoptose) par immunohistochimie.
Le niveau de prolifération cellulaire et d'apoptose est important pour le développement de la tumeur, mais des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que le microenvironnement de la tumeur et la réponse immunitaire du patient jouent également un rôle important. L'immunoscore a été introduit comme marqueur pronostique du CCR. L'immunoscore est déterminé en colorant des lames de tumeur entières pour les lymphocytes CD3 et CD8 positifs en utilisant l'immunohistochimie, suivie d'une évaluation quantitative et d'une notation de leurs densités. Une densité élevée est associée à de meilleurs résultats qu'une faible densité. Il est possible que la metformine puisse également influencer la composition des cellules immunitaires.
La chirurgie est connue pour induire une réponse chirurgicale au stress avec des changements hormonaux et métaboliques. La réponse au stress entraîne une augmentation de la résistance à l'insuline et de l'hyperglycémie après l'opération. Le degré d'insulino-résistance et d'hyperglycémie est corrélé au risque de complications postopératoires, de réintervention, de durée de séjour et de décès.
Conception de l'étude : L'essai est un essai randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle étudiant l'effet de la metformine (groupe d'intervention) par rapport à un placebo (groupe témoin) sur la prolifération cellulaire, les changements métaboliques et immunologiques chez des patients non diabétiques atteints d'un cancer du côlon.
Les patients sont recrutés lors de leur visite à la clinique externe de l'hôpital de Slagelse lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue. Les patients qui acceptent de participer seront randomisés pour recevoir de la metformine ou un placebo jusqu'à 20 jours avant leur opération et 10 jours après. Des échantillons de sang seront prélevés au moment de la randomisation et 4 fois plus au cours de l'étude.
L'étude est divisée en 5 sous-études :
Sous-étude 1 - Croissance cellulaire au niveau de la tumeur : le critère de jugement principal est la détermination de la différence du niveau de prolifération après l'intervention (moment de la chirurgie) ajusté au niveau observé à l'inclusion (moment de la coloscopie). Ceci est examiné par coloration immunohistochimique d'échantillons tumoraux obtenus à partir de la coloscopie et après chirurgie pour Ki67 et la caspase 3 clivée.
Sous-étude 2 - modifications immunologiques : L'immunoscore est mesuré par coloration immunohistochimique d'échantillons tumoraux pour les lymphocytes CD3 et CD8 positifs. Des échantillons de sang sont analysés pour les marqueurs immunitaires.
Sous-étude 3 - croissance cellulaire in vitro : Du plasma obtenu à partir des patients traités par metformine ou placebo est ajouté à des cellules cancéreuses colorectales cultivées en culture. La prolifération, la migration et l'adhérence cellulaires sont déterminées par des études in vitro et les différences entre les deux groupes sont analysées.
Sous-étude 4 - résistance à l'insuline et récupération : la résistance à l'insuline avant et après la chirurgie est mesurée à l'aide du modèle d'évaluation homéostatique (HOMA) à partir des niveaux de glucose et d'insuline à jeun. La glycémie capillaire est mesurée 4 fois par jour après l'opération les jours 1 et 2 postopératoires - avant les principaux repas et avant de dormir.
La qualité de récupération perçue par le patient est mesurée à l'aide de la version danoise du questionnaire validé "Quality of recovery-15".
Sous-étude 5 - microbiote : Le microbiote des échantillons fécaux sera mesuré avant et après le traitement à la metformine.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Slagelse, Danemark, 4200
- Department of Surgery, Slagelse Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients atteints d'adénocarcinome du côlon devant subir une chirurgie curative élective à l'hôpital de Slagelse
- Âge de 18 ans ou plus
- Doit être capable de comprendre et de signer un contenu informé
- Une quantité suffisante de matériel tumoral représentatif des biopsies prélevées lors de la coloscopie initiale doit être présente
Critère d'exclusion:
- Patients diagnostiqués avec un diabète sucré
- Patients recevant ou ayant reçu de la metformine ou d'autres antidiabétiques oraux
- Fonction rénale altérée (DFGe < 60 mL/min)
- Maladie hépatique sévère (définie comme des transaminases supérieures à X 3 niveaux normaux)
- Participation à un autre essai d'intervention pharmacologique
- Mauvaise observance prévisible (par exemple, ne pas parler couramment le danois, déficience mentale)
- Présenter une maladie métastatique
- Patients subissant une chimiothérapie néoadjuvante
- Grossesse ou allaitement (les femmes fertiles doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif pour participer)
- Femmes fertiles qui n'utilisent pas de contraception sûre pendant la période d'étude.
- Allergie à la metformine ou au placebo
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: chlorhydrate de metformine
metformine, comprimé encapsulé, 500 mg 3 fois par jour pendant 30 jours.
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metformine 500 mg trois fois par jour 20 jours avant la chirurgie du cancer du côlon et 10 jours après.
Autres noms:
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Comparateur placebo: capsule orale placebo
placebo, comprimé encapsulé, 500 mg 3 fois par jour pendant 30 jours.
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placebo 500 mg trois fois par jour 20 jours avant la chirurgie du cancer du côlon et 10 jours après.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Expression de Ki67 sur des échantillons tumoraux
Délai: coloscopie (baseline) et au moment de l'opération (après intervention)
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Le critère de jugement principal est la détermination de la différence du niveau de prolifération après l'intervention (moment de la chirurgie) ajusté au niveau observé à l'inclusion (moment de la coloscopie).
Ceci est fait en utilisant une coloration immunohistochimique pour Ki67 (un marqueur de prolifération) de biopsies de la tumeur.
Le niveau de prolifération sera défini comme le pourcentage de noyaux tumoraux présentant une coloration Ki67 dans un champ microscopique spécifique compté au niveau du front invasif.
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coloscopie (baseline) et au moment de l'opération (après intervention)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Expression de la caspase-3 clivée sur des échantillons de tumeurs
Délai: coloscopie (baseline) et au moment de l'opération (après intervention)
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Détermination de la différence du niveau d'apoptose après l'intervention (temps de la chirurgie) ajusté au niveau vu à la coloscopie (baseline).
Mesuré par coloration immunohistochimique d'échantillons tumoraux pour la caspase-3 clivée (marqueur de l'apoptose).
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coloscopie (baseline) et au moment de l'opération (après intervention)
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immunoscore
Délai: moment de l'opération (après l'ablation de la tumeur)
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Au moment de l'opération, des biopsies du noyau et de la marge invasive de la tumeur seront prélevées.
Ces biopsies sont colorées pour les lymphocytes CD3 et CD8 positifs et la densité de ceux-ci est mesurée.
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moment de l'opération (après l'ablation de la tumeur)
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changements immunologiques dans les échantillons de sang
Délai: Au départ, le jour de l'opération et les jours 1, 2 et 10 postopératoires.
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Les prélèvements sanguins sont effectués au moment de l'inclusion, le jour de l'opération et les jours 1, 2 et 10 postopératoires.
Ceux-ci sont analysés pour les marqueurs immunologiques.
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Au départ, le jour de l'opération et les jours 1, 2 et 10 postopératoires.
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résistance à l'insuline
Délai: Au jour de l'intervention et aux jours 1 et 2 postopératoires.
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Les taux de glucose et d'insuline à jeun sont mesurés le jour de l'opération (avant l'opération) et aux jours 1 et 2 postopératoires. La résistance à l'insuline est mesurée à l'aide du score HOMA.
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Au jour de l'intervention et aux jours 1 et 2 postopératoires.
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taux de glycémie
Délai: 4 fois par jour les jours 1 et 2 postopératoires
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La glycémie (glycémie capillaire) est mesurée 4 fois par jour les jours 1 et 2 postopératoires.
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4 fois par jour les jours 1 et 2 postopératoires
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Qualité de récupération
Délai: Au départ, jours postopératoires 1, 2, 10 et 30.
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Le sentiment subjectif de rétablissement des patients est mesuré à l'aide de la version danoise du questionnaire Quality of recovery-15.
Le questionnaire comprend 15 questions avec possibilité de 0 à 150 points (150 étant la meilleure qualité de récupération possible)
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Au départ, jours postopératoires 1, 2, 10 et 30.
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croissance cellulaire in vitro - prolifération
Délai: Au départ, jours postopératoires 1 et 10.
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des lignées cellulaires de cancer du côlon seront cultivées in vitro en présence de plasma de patients.
Les différences de prolifération entre les deux groupes sont mesurées.
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Au départ, jours postopératoires 1 et 10.
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croissance cellulaire in vitro - adhésion
Délai: Au départ, jours postopératoires 1 et 10.
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des lignées cellulaires de cancer du côlon seront cultivées in vitro en présence de plasma de patients.
Les différences d'adhésion entre les deux groupes sont mesurées.
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Au départ, jours postopératoires 1 et 10.
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croissance cellulaire in vitro - invasion
Délai: Au départ, jours postopératoires 1 et 10.
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des lignées cellulaires de cancer du côlon seront cultivées in vitro en présence de plasma de patients.
Les différences d'invasion entre les deux groupes sont mesurées.
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Au départ, jours postopératoires 1 et 10.
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microbiote
Délai: Au départ et la veille de la chirurgie
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Le microbiote des échantillons fécaux sera analysé à l'aide d'analyses d'ARNr 16s
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Au départ et la veille de la chirurgie
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Emilie P Colov, MD, Department of Surgery, Slagelse Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système digestif
- Tumeurs
- Tumeurs par site
- Tumeurs gastro-intestinales
- Tumeurs du système digestif
- Maladies gastro-intestinales
- Maladies du côlon
- Maladies intestinales
- Tumeurs intestinales
- Tumeurs colorectales
- Tumeurs du côlon
- Agents hypoglycémiants
- Effets physiologiques des médicaments
- Metformine
Autres numéros d'identification d'étude
- REG-096-2017
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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