Metformin-Behandlung für Dickdarmkrebs (MECORA)

Hintergrund: Darmkrebs (CRC) ist die dritthäufigste Krebsart weltweit und jedes Jahr werden in Dänemark mehr als 5000 Patienten diagnostiziert.

Metformin ist das Medikament der Wahl zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass die Inzidenz von Darmkrebs bei mit Metformin behandelten Diabetikern geringer ist als bei anderen Diabetikern und dass das Überleben nach CRC auch für diese Gruppe verbessert ist.

Metformin senkt den Plasmaglukosespiegel bei Diabetikern, aber Studien deuten darauf hin, dass Metformin auch das Wachstum von Krebszellen hemmt.

Die Proliferation und Apoptose von Tumorzellen kann abgeschätzt werden, indem die Expressionsniveaus spezifischer Zellzyklus-bezogener Proteine ​​wie Ki67 (Proliferation) und gespaltener Caspase-3 (Apoptose) unter Verwendung von Immunhistochemie bestimmt werden.

Das Ausmaß der Zellproliferation und Apoptose ist wichtig für die Tumorentwicklung, aber es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Mikroumgebung des Tumors und die Immunantwort des Patienten ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. Der Immunscore wurde als prognostischer Marker für CRC eingeführt. Der Immunscore wird durch Färben ganzer Tumorobjektträger auf CD3- und CD8-positive Lymphozyten unter Verwendung von Immunhistochemie bestimmt, gefolgt von einer quantitativen Bewertung und Bewertung ihrer Dichten. Eine hohe Dichte ist mit einem besseren Ergebnis verbunden als eine niedrige Dichte. Möglicherweise kann Metformin auch die Zusammensetzung von Immunzellen beeinflussen.

Es ist bekannt, dass eine Operation eine chirurgische Stressreaktion mit hormonellen und metabolischen Veränderungen induziert. Die Stressreaktion führt postoperativ zu einer erhöhten Insulinresistenz und Hyperglykämie. Der Grad der Insulinresistenz und Hyperglykämie korreliert mit dem Risiko postoperativer Komplikationen, Reoperationen, Aufenthaltsdauer und Tod.

Studiendesign: Die Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studie, die die Wirkung von Metformin (Interventionsgruppe) gegenüber Placebo (Kontrollgruppe) auf die Zellproliferation, metabolische und immunologische Veränderungen bei nicht-diabetischen Patienten mit Dickdarmkrebs untersucht.

Patienten werden bei ihrem Besuch in der Ambulanz des Slagelse-Krankenhauses rekrutiert, wenn eine Operation geplant ist. Patienten, die einer Teilnahme zustimmen, erhalten randomisiert Metformin oder Placebo für bis zu 20 Tage vor ihrer Operation und 10 Tage danach. Blutproben werden zum Zeitpunkt der Randomisierung und viermal mehr während der Studie entnommen.

Das Studium gliedert sich in 5 Teilstudien:

Teilstudie 1 – Zellwachstum auf Tumorebene: Das primäre Ergebnis ist die Bestimmung der Differenz des Proliferationsniveaus nach dem Eingriff (Zeitpunkt der Operation), angepasst an das Niveau, das zu Studienbeginn (Zeitpunkt der Koloskopie) beobachtet wurde. Dies wird durch immunhistochemische Färbung von Tumorproben aus der Koloskopie und nach Operationen auf Ki67 und gespaltene Caspase 3 untersucht.

Teilstudie 2 – Immunologische Veränderungen: Der Immunscore wird durch immunhistochemische Färbung von Tumorproben auf CD3- und CD8-positive Lymphozyten gemessen. Blutproben werden auf Immunmarker analysiert.

Unterstudie 3 – Zellwachstum in vitro: Plasma, das von den mit Metformin oder Placebo behandelten Patienten erhalten wurde, wird zu in Kultur gezüchteten kolorektalen Krebszellen gegeben. Zellproliferation, Migration und Adhäsion werden durch In-vitro-Studien bestimmt und Unterschiede zwischen den beiden Gruppen analysiert.

Unterstudie 4 – Insulinresistenz und Erholung: Die Insulinresistenz vor und nach der Operation wird unter Verwendung des homöostatischen Bewertungsmodells (HOMA) anhand der Nüchternspiegel von Glukose und Insulin gemessen. Der kapillare Glukosespiegel wird 4 mal täglich postoperativ am 1. und 2. postoperativen Tag gemessen – vor den Hauptmahlzeiten und vor dem Schlafen.

Die vom Patienten wahrgenommene Erholungsqualität wird anhand der dänischen Version des validierten „Quality of recovery-15“-Fragebogens gemessen.

Unterstudie 5 – Mikrobiota: Die Mikrobiota von Stuhlproben wird vor und nach der Behandlung mit Metformin gemessen.