Metformin behandling for tyktarmskræft (MECORA)

Baggrund: Kolorektal cancer (CRC) er den tredjehyppigste kræftsygdom på verdensplan og mere end 5000 patienter diagnosticeres hvert år i Danmark.

Metformin er det foretrukne lægemiddel til behandling af type 2-diabetes. Flere undersøgelser indikerer, at forekomsten af ​​kolorektal cancer er lavere blandt metforminbehandlede diabetespatienter end andre diabetespatienter, og overlevelsen efter CRC er også forbedret for denne gruppe.

Metformin sænker plasmaglukose hos diabetespatienter, men undersøgelser tyder på, at metformin også hæmmer kræftcellevækst.

Tumorcelleproliferation og apoptose kan estimeres ved at bestemme ekspressionsniveauerne af specifikke cellecyklusrelaterede proteiner såsom Ki67 (proliferation) og spaltet caspase-3 (apoptose) ved anvendelse af immunhistokemi.

Niveauet af celleproliferation og apoptose er vigtigt for tumorudvikling, men voksende beviser tyder på, at tumorens mikromiljø og patientens immunrespons også spiller vigtige roller. Immunscore er blevet introduceret som en prognostisk markør for CRC. Immunscore bestemmes ved at farve hele tumorglas for CD3- og CD8-positive lymfocytter ved hjælp af immunhistokemi, efterfulgt af kvantitativ vurdering og scoring af deres tætheder. En høj tæthed er forbundet med et bedre resultat end en lav densitet. Det er muligt, at metformin også kan påvirke sammensætningen af ​​immunceller.

Kirurgi er kendt for at inducere en kirurgisk stressreaktion med hormonelle og metaboliske ændringer. Stressreaktionen fører til øget insulinresistens og hyperglykæmi postoperativt. Graden af ​​insulinresistens og hyperglykæmi er korreleret med risiko for postoperative komplikationer, reoperation, liggetid og død.

Studiedesign: Forsøget er et randomiseret, placebo-kontrolleret, dobbeltblindet forsøg, der undersøger effekten af ​​metformin (interventionsgruppe) mod placebo (kontrolgruppe) på celleproliferation, metaboliske og immunologiske ændringer hos ikke-diabetiske patienter med tyktarmskræft.

Patienter rekrutteres ved deres besøg i ambulatoriet på Slagelse Sygehus, når operation er planlagt. Patienter, som accepterer at deltage, vil blive randomiseret til at modtage metformin eller placebo i op til 20 dage før deres operation og 10 dage efter. Blodprøver vil blive taget på tidspunktet for randomisering og 4 gange mere under undersøgelsen.

Undersøgelsen er opdelt i 5 delstudier:

Delstudie 1 - Cellevækst på tumorniveau: Det primære resultat er bestemmelse af forskellen i proliferationsniveauet efter interventionen (operationstidspunkt) justeret for niveauet set ved baseline (tidspunktet for koloskopi). Dette undersøges ved immunhistokemisk farvning af tumorprøver opnået fra koloskopi og efter operation for Ki67 og spaltet caspase 3.

Delstudie 2 - immunologiske ændringer: Immunscore måles ved immunhistokemisk farvning af tumorprøver for CD3- og CD8-positive lymfocytter. Blodprøver analyseres for immunmarkører.

Delstudie 3 - cellevækst in vitro: Plasma opnået fra de metformin- eller placebobehandlede patienter tilsættes til kolorektale cancerceller dyrket i kultur. Celleproliferation, migration og adhæsion bestemmes af in vitro undersøgelser og forskelle mellem de to grupper analyseret.

Delstudie 4 - insulinresistens og restitution: Insulinresistens før og efter operationen måles ved hjælp af den homøostatiske vurderingsmodel (HOMA) ud fra fastende niveauer af glukose og insulin. Kapillært glukoseniveau måles 4 gange dagligt postoperativt på postoperativ dag 1 og 2 - før hovedmåltiderne og før du sover.

Patientopfattet kvalitet af bedring måles ved hjælp af den danske version af det validerede "Quality of recovery-15" spørgeskema.

Delstudie 5 - mikrobiota: Mikrobiotaen af ​​fækale prøver vil blive målt før og efter metforminbehandling.