Лечение метформином рака толстой кишки (MECORA)

Справочная информация. Колоректальный рак (КРР) является третьим наиболее распространенным видом рака в мире, и ежегодно в Дании диагностируется более 5000 пациентов.

Метформин является препаратом выбора для лечения сахарного диабета 2 типа. Несколько исследований показывают, что заболеваемость колоректальным раком ниже среди пациентов с диабетом, получающих лечение метформином, чем у других пациентов с диабетом, и выживаемость после CRC также выше для этой группы.

Метформин снижает уровень глюкозы в плазме у пациентов с диабетом, но исследования показывают, что метформин также ингибирует рост раковых клеток.

Пролиферацию и апоптоз опухолевых клеток можно оценить путем определения уровней экспрессии специфических белков, связанных с клеточным циклом, таких как Ki67 (пролиферация) и расщепленной каспазы-3 (апоптоз), с помощью иммуногистохимии.

Уровень клеточной пролиферации и апоптоза важен для развития опухоли, но все больше данных свидетельствует о том, что микроокружение опухоли и иммунный ответ пациента также играют важную роль. Иммуноскоры были введены в качестве прогностического маркера CRC. Иммунологическая оценка определяется путем окрашивания предметных стекол всей опухоли на CD3- и CD8-положительные лимфоциты с использованием иммуногистохимии с последующей количественной оценкой и подсчетом их плотности. Высокая плотность связана с лучшим результатом, чем низкая плотность. Не исключено, что метформин может влиять и на состав иммунных клеток.

Известно, что хирургическое вмешательство вызывает реакцию хирургического стресса с гормональными и метаболическими изменениями. Реакция на стресс приводит к повышению резистентности к инсулину и гипергликемии в послеоперационном периоде. Степень инсулинорезистентности и гипергликемии коррелирует с риском послеоперационных осложнений, повторной операции, длительностью пребывания в стационаре и летальным исходом.

Дизайн исследования: это рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование, в котором изучается влияние метформина (группа вмешательства) по сравнению с плацебо (контрольная группа) на пролиферацию клеток, метаболические и иммунологические изменения у недиабетических пациентов с раком толстой кишки.

Набор пациентов осуществляется при посещении поликлиники больницы Слагельсе, когда планируется операция. Пациенты, которые согласились участвовать, будут рандомизированы для получения метформина или плацебо в течение 20 дней до операции и 10 дней после нее. Образцы крови будут взяты во время рандомизации и еще 4 раза во время исследования.

Исследование разделено на 5 подисследований:

Подисследование 1 - Рост клеток на уровне опухоли: первичным результатом является определение разницы уровня пролиферации после вмешательства (время операции) с поправкой на исходный уровень (время колоноскопии). Это исследуется иммуногистохимическим окрашиванием образцов опухоли, полученных при колоноскопии и после операции, на Ki67 и расщепленную каспазу 3.

Вспомогательное исследование 2 - иммунологические изменения. Иммунопоказатель измеряется путем иммуногистохимического окрашивания образцов опухоли на CD3- и CD8-положительные лимфоциты. Образцы крови анализируют на иммунные маркеры.

Подисследование 3 - рост клеток in vitro: плазму, полученную от пациентов, получавших метформин или плацебо, добавляли к клеткам колоректального рака, выращенным в культуре. Пролиферацию, миграцию и адгезию клеток определяют исследованиями in vitro и различиями между двумя проанализированными группами.

Дополнительное исследование 4 - резистентность к инсулину и восстановление: резистентность к инсулину до и после операции измеряют с использованием модели гомеостатической оценки (HOMA) по уровням глюкозы и инсулина натощак. Уровень капиллярной глюкозы в послеоперационном периоде измеряют 4 раза в сутки в 1-е и 2-е послеоперационные сутки - перед основным приемом пищи и перед сном.

Воспринимаемое пациентом качество выздоровления измеряется с использованием датской версии утвержденного опросника «Качество выздоровления-15».

Подисследование 5 — микробиота: микробиота образцов фекалий будет измеряться до и после лечения метформином.