Leczenie metforminą raka jelita grubego (MECORA)

Tło: Rak jelita grubego (RJG) jest trzecim najczęściej występującym nowotworem na świecie, a każdego roku w Danii diagnozuje się go u ponad 5000 pacjentów.

Metformina jest lekiem z wyboru w leczeniu cukrzycy typu 2. Kilka badań wskazuje, że częstość występowania raka jelita grubego jest mniejsza wśród pacjentów z cukrzycą leczonych metforminą niż u innych pacjentów z cukrzycą, a przeżycie po CRC jest również lepsze w tej grupie.

Metformina obniża poziom glukozy w osoczu u pacjentów z cukrzycą, ale badania sugerują, że metformina hamuje również wzrost komórek nowotworowych.

Proliferację i apoptozę komórek nowotworowych można oszacować przez określenie poziomów ekspresji specyficznych białek związanych z cyklem komórkowym, takich jak Ki67 (proliferacja) i rozszczepiona kaspaza-3 (apoptoza), stosując immunohistochemię.

Poziom proliferacji i apoptozy komórek jest ważny dla rozwoju nowotworu, ale coraz więcej dowodów sugeruje, że mikrośrodowisko guza i odpowiedź immunologiczna pacjenta również odgrywają ważną rolę. Wynik immunologiczny został wprowadzony jako marker prognostyczny dla CRC. Wynik immunologiczny określa się przez barwienie preparatów całych guzów pod kątem limfocytów CD3 i CD8-dodatnich za pomocą immunohistochemii, a następnie ilościową ocenę i punktację ich gęstości. Wysoka gęstość wiąże się z lepszymi wynikami niż niska gęstość. Możliwe, że metformina może również wpływać na skład komórek odpornościowych.

Wiadomo, że operacja wywołuje chirurgiczną reakcję stresową ze zmianami hormonalnymi i metabolicznymi. Reakcja stresowa prowadzi do zwiększonej insulinooporności i hiperglikemii w okresie pooperacyjnym. Stopień insulinooporności i hiperglikemii jest skorelowany z ryzykiem powikłań pooperacyjnych, reoperacji, długości pobytu w szpitalu i zgonu.

Projekt badania: Badanie jest randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniem oceniającym wpływ metforminy (grupa interwencyjna) w porównaniu z placebo (grupa kontrolna) na proliferację komórek, zmiany metaboliczne i immunologiczne u pacjentów z rakiem okrężnicy bez cukrzycy.

Pacjenci są rekrutowani podczas wizyty w ambulatorium w szpitalu Slagelse, kiedy planowana jest operacja. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na udział, zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej metforminę lub placebo do 20 dni przed operacją i 10 dni po niej. Próbki krwi zostaną pobrane w czasie randomizacji i 4 razy więcej podczas badania.

Badanie podzielone jest na 5 badań podrzędnych:

Badanie cząstkowe 1 – Wzrost komórek na poziomie guza: Głównym wynikiem jest określenie różnicy poziomu proliferacji po interwencji (czas operacji) skorygowanej do poziomu obserwowanego na początku (czas kolonoskopii). Jest to badane przez barwienie immunohistochemiczne próbek guza uzyskanych z kolonoskopii i po operacji na Ki67 i rozszczepioną kaspazę 3.

Badanie cząstkowe 2 – zmiany immunologiczne: Wynik immunologiczny jest mierzony przez barwienie immunohistochemiczne próbek guza pod kątem limfocytów CD3 i CD8-dodatnich. Próbki krwi są analizowane pod kątem markerów immunologicznych.

Badanie częściowe 3 – wzrost komórek in vitro: Osocze otrzymane od pacjentów leczonych metforminą lub placebo dodaje się do hodowanych komórek raka jelita grubego. Proliferację, migrację i adhezję komórek określono w badaniach in vitro i różnicach między dwiema analizowanymi grupami.

Badanie cząstkowe 4 – insulinooporność i rekonwalescencja: insulinooporność przed i po zabiegu chirurgicznym mierzy się za pomocą modelu oceny homeostatycznej (HOMA) na podstawie poziomów glukozy i insuliny na czczo. Stężenie glukozy w naczyniach włosowatych oznacza się 4 razy dziennie po operacji w 1. i 2. dobie pooperacyjnej – przed głównymi posiłkami i przed snem.

Jakość powrotu do zdrowia postrzegana przez pacjentów jest mierzona za pomocą duńskiej wersji zatwierdzonego kwestionariusza „Jakość powrotu do zdrowia-15”.

Badanie cząstkowe 5 – mikrobiom: Mikrobiom próbek kału zostanie zmierzony przed i po leczeniu metforminą.