結腸癌に対するメトホルミン治療 (MECORA)

背景: 結腸直腸癌 (CRC) は世界で 3 番目に多い癌であり、デンマークでは毎年 5000 人以上の患者が診断されています。

メトホルミンは、2 型糖尿病の治療に最適な薬剤です。 いくつかの研究は、メトホルミン治療を受けた糖尿病患者の結腸直腸がんの発生率が他の糖尿病患者よりも低く、CRC後の生存率がこのグループでも改善されることを示しています。

メトホルミンは糖尿病患者の血漿グルコースを低下させますが、研究はメトホルミンが癌細胞の増殖も阻害することを示唆しています.

腫瘍細胞の増殖とアポトーシスは、免疫組織化学を使用して、Ki67 (増殖) や切断されたカスパーゼ-3 (アポトーシス) などの特定の細胞周期関連タンパク質の発現レベルを測定することで推定できます。

細胞増殖とアポトーシスのレベルは腫瘍の発生にとって重要ですが、腫瘍の微小環境と患者の免疫応答も同様に重要な役割を果たすことを示唆する証拠が増えています。 免疫スコアは、CRC の予後マーカーとして導入されています。 免疫スコアは、免疫組織化学を使用して CD3 および CD8 陽性リンパ球の腫瘍スライド全体を染色し、続いてそれらの密度を定量的に評価してスコアリングすることによって決定されます。 密度が高いほど、密度が低い場合よりも良い結果が得られます。 メトホルミンが免疫細胞の構成にも影響を与える可能性があります。

手術は、ホルモンおよび代謝の変化を伴う手術ストレス反応を誘発することが知られています。 ストレス反応は、術後のインスリン抵抗性と高血糖の増加につながります。 インスリン抵抗性および高血糖の程度は、術後合併症、再手術、入院期間および死亡のリスクと相関しています。

研究デザイン: この試験は、非糖尿病患者の結腸癌における細胞増殖、代謝および免疫学的変化に対するメトホルミン (介入群) の効果をプラセボ (対照群) と比較して調査する無作為化プラセボ対照二重盲検試験です。

患者は、手術が計画されている場合、Slagelse 病院の外来診療所への訪問時に募集されます。 参加に同意した患者は、メトホルミンまたはプラセボを手術前20日まで、手術後10日まで無作為に投与されます。 血液サンプルは、無作為化時に採取され、研究中に4倍以上採取されます。

この研究は 5 つのサブ研究に分かれています。

サブスタディ 1 - 腫瘍レベルでの細胞増殖: 主要な結果は、ベースライン (大腸内視鏡検査の時間) で見られるレベルに対して調整された介入 (手術の時間) 後の増殖レベルの差の決定です。 これは、大腸内視鏡検査および手術後に得られた腫瘍サンプルの免疫組織化学染色により、Ki67 および切断されたカスパーゼ 3 について調べられます。

サブスタディ 2 - 免疫学的変化: 免疫スコアは、CD3 および CD8 陽性リンパ球の腫瘍サンプルの免疫組織化学染色によって測定されます。 血液サンプルは、免疫マーカーについて分析されます。

サブスタディ 3 - インビトロでの細胞増殖: メトホルミンまたはプラセボで治療した患者から得た血漿を、培養で増殖させた結腸直腸癌細胞に添加します。 細胞の増殖、移動、および接着は、in vitro 研究および分析された 2 つのグループ間の違いによって決定されます。

サブスタディ 4 - インスリン抵抗性と回復: 手術前後のインスリン抵抗性は、空腹時血糖値とインスリン値から恒常性評価モデル (HOMA) を使用して測定されます。 毛細血管のブドウ糖レベルは、手術後 1 日目と 2 日目の 1 日 4 回、主要な食事の前と就寝前に測定されます。

患者が知覚する回復の質は、検証済みの「回復の質-15」アンケートのデンマーク語版を使用して測定されます。

サブスタディ 5 - 微生物叢: 糞便サンプルの微生物叢は、メトホルミン治療の前後に測定されます。