Metformin kezelés vastagbélrák kezelésére (MECORA)

Háttér: A vastagbélrák (CRC) a harmadik leggyakoribb rák világszerte, és évente több mint 5000 beteget diagnosztizálnak Dániában.

A metformin a választott gyógyszer a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére. Számos tanulmány kimutatta, hogy a vastag- és végbélrák előfordulása alacsonyabb a metforminnal kezelt cukorbetegek körében, mint más cukorbetegeknél, és a CRC utáni túlélés ebben a csoportban is javult.

A metformin csökkenti a plazma glükózszintjét cukorbetegeknél, de a vizsgálatok azt sugallják, hogy a metformin gátolja a rákos sejtek növekedését is.

A tumorsejtek proliferációja és apoptózisa megbecsülhető specifikus sejtciklushoz kapcsolódó fehérjék, például a Ki67 (proliferáció) és a hasított kaszpáz-3 (apoptózis) expressziós szintjének meghatározásával immunhisztokémiai módszerrel.

A sejtburjánzás és az apoptózis mértéke fontos a tumor kialakulásában, de egyre több bizonyíték utal arra, hogy a daganat mikrokörnyezete és a beteg immunválasza is fontos szerepet játszik. Az immunscore-t a CRC prognosztikai markereként vezették be. Az immunscore meghatározásához a CD3 és CD8 pozitív limfociták teljes tumorlemezét immunhisztokémiai módszerrel megfestik, majd kvantitatív értékelést és sűrűségük pontozását követik. A nagy sűrűség jobb eredménnyel jár, mint az alacsony sűrűség. Lehetséges, hogy a metformin befolyásolhatja az immunsejtek összetételét is.

A műtétről ismert, hogy sebészeti stresszválaszt vált ki hormonális és anyagcsere-változásokkal. A stresszreakció a műtét után fokozott inzulinrezisztenciához és hiperglikémiához vezet. Az inzulinrezisztencia és a hiperglikémia mértéke korrelál a posztoperatív szövődmények, az újraműtét, a kezelés időtartama és a halálozás kockázatával.

A vizsgálat felépítése: A vizsgálat egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős vak vizsgálat, amely a metformin (beavatkozási csoport) placebóval (kontrollcsoport) szembeni hatását vizsgálja a sejtproliferációra, a metabolikus és immunológiai változásokra vastagbélrákban szenvedő, nem cukorbeteg betegeknél.

A betegeket a Slagelse Kórház járóbeteg-klinikáján tett látogatásukkor veszik fel, amikor a műtétet tervezik. Azokat a betegeket, akik beleegyeznek a részvételbe, randomizálják, hogy metformint vagy placebót kapjanak a műtét előtt legfeljebb 20 napig, majd 10 napig azután. Vérmintákat vesznek a véletlen besoroláskor, és még négyszer a vizsgálat során.

A tanulmány 5 alvizsgálatra oszlik:

1. részvizsgálat – Sejtnövekedés tumorszinten: Az elsődleges eredmény a beavatkozás utáni proliferációs szint különbségének meghatározása (műtét időpontja), a kiindulási szinthez (a kolonoszkópia időpontjához) igazítva. Ezt a kolonoszkópiával és a műtét után kapott tumorminták immunhisztokémiai festésével vizsgálják a Ki67 és a hasított kaszpáz 3 kimutatására.

2. részvizsgálat – immunológiai változások: Az immunscore-t tumorminták immunhisztokémiai festésével mérik CD3 és CD8 pozitív limfocitákra. A vérmintákat immunmarkerekre elemezzük.

3. alvizsgálat – sejtnövekedés in vitro: A metforminnal vagy placebóval kezelt betegekből nyert plazmát adják a tenyészetben növesztett vastag- és végbélráksejtekhez. A sejtproliferációt, migrációt és adhéziót in vitro vizsgálatok és a két elemzett csoport közötti különbségek határozzák meg.

4. részvizsgálat – Inzulinrezisztencia és gyógyulás: A műtét előtti és utáni inzulinrezisztenciát a homeosztatikus értékelési modell (HOMA) segítségével mérik az éhgyomri glükóz és inzulin szintjéből. A kapilláris glükózszintet naponta 4 alkalommal mérik a műtét után az 1. és 2. posztoperatív napon - a főétkezések előtt és lefekvés előtt.

A betegek által észlelt gyógyulás minőségét a validált "Quality of recovery-15" kérdőív dán verziójával mérik.

5. részvizsgálat – mikrobiota: A székletminták mikrobiotáját a metformin-kezelés előtt és után mérjük.