Trattamento con metformina per il cancro al colon (MECORA)

Sfondo: Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più comune in tutto il mondo e più di 5000 pazienti vengono diagnosticati ogni anno in Danimarca.

La metformina è il farmaco di scelta per il trattamento del diabete di tipo 2. Diversi studi indicano che l'incidenza del cancro del colon-retto è inferiore tra i pazienti diabetici trattati con metformina rispetto ad altri pazienti diabetici e anche la sopravvivenza dopo CRC è migliorata per questo gruppo.

La metformina abbassa il glucosio plasmatico nei pazienti diabetici, ma gli studi suggeriscono che la metformina inibisce anche la crescita delle cellule tumorali.

La proliferazione e l'apoptosi delle cellule tumorali possono essere stimate determinando i livelli di espressione di specifiche proteine ​​​​correlate al ciclo cellulare come Ki67 (proliferazione) e caspasi-3 scissa (apoptosi) mediante immunoistochimica.

Il livello di proliferazione cellulare e di apoptosi è importante per lo sviluppo del tumore, ma prove crescenti suggeriscono che anche il microambiente del tumore e la risposta immunitaria del paziente giocano un ruolo importante. L'immunoscore è stato introdotto come marcatore prognostico per CRC. L'immunoscore è determinato mediante colorazione di vetrini tumorali interi per linfociti CD3 e CD8 positivi mediante immunoistochimica, seguita da valutazione quantitativa e punteggio delle loro densità. Un'alta densità è associata a risultati migliori rispetto a una bassa densità. È possibile che la metformina possa influenzare anche la composizione delle cellule immunitarie.

È noto che la chirurgia induce una risposta allo stress chirurgico con cambiamenti ormonali e metabolici. La risposta allo stress porta ad un aumento della resistenza all'insulina e iperglicemia postoperatoria. Il grado di insulino-resistenza e iperglicemia è correlato al rischio di complicanze postoperatorie, reintervento, durata della degenza e decesso.

Disegno dello studio: lo studio è uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco che indaga l'effetto della metformina (gruppo di intervento) rispetto al placebo (gruppo di controllo) sulla proliferazione cellulare, sui cambiamenti metabolici e immunologici in pazienti non diabetici con cancro del colon.

I pazienti vengono reclutati durante la loro visita alla clinica ambulatoriale dell'ospedale Slagelse quando è pianificato un intervento chirurgico. I pazienti, che accettano di partecipare, saranno randomizzati a ricevere metformina o placebo per un massimo di 20 giorni prima dell'operazione e 10 giorni dopo. Verranno prelevati campioni di sangue al momento della randomizzazione e 4 volte di più durante lo studio.

Lo studio è suddiviso in 5 sotto-studi:

Sottostudio 1 - Crescita cellulare a livello del tumore: l'esito primario è la determinazione della differenza del livello di proliferazione dopo l'intervento (tempo dell'intervento chirurgico) aggiustato per il livello osservato al basale (tempo della colonscopia). Questo viene esaminato mediante colorazione immunoistochimica dei campioni tumorali ottenuti dalla colonscopia e dopo l'intervento chirurgico per Ki67 e caspasi 3 scissa.

Sottostudio 2 - cambiamenti immunologici: l'immunoscore è misurato mediante colorazione immunoistochimica di campioni tumorali per linfociti CD3 e CD8 positivi. I campioni di sangue vengono analizzati per i marcatori immunitari.

Sottostudio 3 - crescita cellulare in vitro: il plasma ottenuto dai pazienti trattati con metformina o placebo viene aggiunto a cellule tumorali del colon-retto cresciute in coltura. La proliferazione cellulare, la migrazione e l'adesione sono determinate da studi in vitro e differenze tra i due gruppi analizzati.

Sottostudio 4 - insulino-resistenza e recupero: l'insulino-resistenza prima e dopo l'intervento chirurgico viene misurata utilizzando il modello di valutazione omeostatica (HOMA) dai livelli a digiuno di glucosio e insulina. Il livello di glucosio capillare viene misurato 4 volte al giorno dopo l'intervento nei giorni 1 e 2 postoperatori, prima dei pasti principali e prima di dormire.

La qualità del recupero percepita dal paziente viene misurata utilizzando la versione danese del questionario convalidato "Quality of recovery-15".

Sottostudio 5 - microbiota: il microbiota dei campioni fecali sarà misurato prima e dopo il trattamento con metformina.