Metformin Léčba rakoviny tlustého střeva (MECORA)

Pozadí: Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově třetí nejčastější rakovina a v Dánsku je ročně diagnostikováno více než 5000 pacientů.

Metformin je lékem volby pro léčbu diabetu 2. typu. Několik studií ukazuje, že incidence kolorektálního karcinomu je u diabetiků léčených metforminem nižší než u jiných diabetiků a že přežití po CRC se u této skupiny také zlepšilo.

Metformin snižuje hladinu glukózy v plazmě u diabetických pacientů, ale studie naznačují, že metformin také inhibuje růst rakovinných buněk.

Proliferaci a apoptózu nádorových buněk lze odhadnout stanovením hladin exprese specifických proteinů souvisejících s buněčným cyklem, jako je Ki67 (proliferace) a štěpená kaspáza-3 (apoptóza) pomocí imunohistochemie.

Úroveň buněčné proliferace a apoptózy je důležitá pro vývoj nádoru, ale rostoucí důkazy naznačují, že důležitou roli hraje také mikroprostředí nádoru a imunitní reakce pacienta. Imunoskóre bylo zavedeno jako prognostický marker pro CRC. Imunoskóre je stanoveno barvením sklíček s celým nádorem na CD3 a CD8 pozitivní lymfocyty s použitím imunohistochemie, po kterém následuje kvantitativní hodnocení a skórování jejich hustot. Vysoká hustota je spojena s lepším výsledkem než nízká hustota. Je možné, že metformin může ovlivnit i složení imunitních buněk.

Je známo, že chirurgie vyvolává chirurgickou stresovou reakci s hormonálními a metabolickými změnami. Stresová reakce vede ke zvýšené inzulínové rezistenci a pooperační hyperglykémii. Stupeň inzulinové rezistence a hyperglykémie koreluje s rizikem pooperačních komplikací, reoperací, délkou pobytu a úmrtím.

Design studie: Studie je randomizovaná, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie zkoumající účinek metforminu (intervenční skupina) proti placebu (kontrolní skupina) na buněčnou proliferaci, metabolické a imunologické změny u nediabetických pacientů s rakovinou tlustého střeva.

Pacienti jsou přijímáni při návštěvě ambulance v nemocnici Slagelse, když je plánována operace. Pacienti, kteří souhlasí s účastí, budou randomizováni k podávání metforminu nebo placeba po dobu až 20 dnů před operací a 10 dnů po operaci. Vzorky krve budou odebrány v době randomizace a 4krát více během studie.

Studium je rozděleno do 5 dílčích studií:

Podstudie 1 - Růst buněk na úrovni nádoru: Primárním výsledkem je stanovení rozdílu v úrovni proliferace po intervenci (doba chirurgického zákroku) upravená pro úroveň pozorovanou na začátku (doba kolonoskopie). To se vyšetřuje imunohistochemickým barvením vzorků nádorů získaných z kolonoskopie a po operaci na Ki67 a štěpenou kaspázu 3.

Podstudie 2 – imunologické změny: Imunoskóre se měří imunohistochemickým barvením vzorků nádorů na CD3 a CD8 pozitivní lymfocyty. Vzorky krve jsou analyzovány na imunitní markery.

Podstudie 3 – buněčný růst in vitro: Plazma získaná od pacientů léčených metforminem nebo placebem se přidá k buňkám kolorektálního karcinomu pěstovaným v kultuře. Buněčná proliferace, migrace a adheze jsou stanoveny studiemi in vitro a rozdíly mezi těmito dvěma skupinami jsou analyzovány.

Podstudie 4 – inzulinová rezistence a zotavení: Inzulinová rezistence před a po operaci se měří pomocí modelu homeostatického hodnocení (HOMA) z hladin glukózy a inzulinu nalačno. Hladina kapilární glukózy se měří 4x denně pooperačně 1. a 2. pooperační den – před hlavními jídly a před spaním.

Pacientem vnímaná kvalita zotavení se měří pomocí dánské verze validovaného dotazníku „Quality of recovery-15“.

Podstudie 5 – mikroflóra: Mikroflóra vzorků stolice bude měřena před a po léčbě metforminem.